Metforminbehandling för tjocktarmscancer (MECORA)

Bakgrund: Kolorektal cancer (CRC) är den tredje vanligaste cancerformen i världen och mer än 5 000 patienter diagnostiseras varje år i Danmark.

Metformin är det bästa läkemedlet för behandling av typ 2-diabetes. Flera studier tyder på att förekomsten av kolorektal cancer är lägre bland metforminbehandlade diabetespatienter än andra diabetespatienter och överlevnaden efter CRC är förbättrad även för denna grupp.

Metformin sänker plasmaglukos hos diabetespatienter, men studier tyder på att metformin även hämmar cancercelltillväxt.

Tumörcellsproliferation och apoptos kan uppskattas genom att bestämma expressionsnivåerna för specifika cellcykelrelaterade proteiner såsom Ki67 (proliferation) och klyvd kaspas-3 (apoptos) med användning av immunhistokemi.

Nivån av cellproliferation och apoptos är viktig för tumörutveckling, men växande bevis tyder på att tumörens mikromiljö och patientens immunsvar också spelar viktiga roller. Immunoscore har introducerats som en prognostisk markör för CRC. Immunpoängen bestäms genom att färga hela tumörglas för CD3- och CD8-positiva lymfocyter med hjälp av immunhistokemi, följt av kvantitativ bedömning och poängsättning av deras densiteter. En hög densitet är förknippad med bättre resultat än en låg densitet. Det är möjligt att metformin också kan påverka sammansättningen av immunceller.

Kirurgi är känt för att inducera ett kirurgiskt stresssvar med hormonella och metabola förändringar. Stressresponsen leder till ökad insulinresistens och hyperglykemi postoperativt. Graden av insulinresistens och hyperglykemi är korrelerad med risk för postoperativa komplikationer, reoperation, vistelsetid och dödsfall.

Studiedesign: Studien är en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie som undersöker effekten av metformin (interventionsgrupp) mot placebo (kontrollgrupp) på cellproliferation, metabola och immunologiska förändringar hos icke-diabetespatienter med tjocktarmscancer.

Patienter rekryteras vid deras besök på polikliniken på Slagelse sjukhus när operation planeras. Patienter som går med på att delta kommer att randomiseras till metformin eller placebo i upp till 20 dagar före operationen och 10 dagar efteråt. Blodprover kommer att tas vid tidpunkten för randomisering och 4 gånger fler under studien.

Studien är uppdelad i 5 delstudier:

Delstudie 1 - Celltillväxt på tumörnivå: Det primära resultatet är bestämning av skillnaden i proliferationsnivån efter interventionen (tidpunkten för operation) justerad för nivån som ses vid baslinjen (tidpunkten för koloskopi). Detta undersöks genom immunhistokemisk färgning av tumörprover erhållna från koloskopin och efter operation för Ki67 och klyvd kaspas 3.

Delstudie 2 - immunologiska förändringar: Immunpoängen mäts genom immunhistokemisk färgning av tumörprover för CD3- och CD8-positiva lymfocyter. Blodprover analyseras för immunmarkörer.

Delstudie 3 - celltillväxt in vitro: Plasma erhållet från de metformin- eller placebobehandlade patienterna läggs till kolorektala cancerceller odlade i kultur. Cellproliferation, migration och adhesion bestäms av in vitro-studier och skillnader mellan de två grupperna analyseras.

Delstudie 4 - insulinresistens och återhämtning: Insulinresistens före och efter operationen mäts med hjälp av den homeostatiska bedömningsmodellen (HOMA) från fastenivåer av glukos och insulin. Kapillär glukosnivå mäts 4 gånger om dagen postoperativt på postoperativ dag 1 och 2 - före huvudmåltiderna och före sömn.

Patientupplevd kvalitet på tillfrisknandet mäts med den danska versionen av det validerade frågeformuläret "Quality of recovery-15".

Delstudie 5 - mikrobiota: Mikrobiotan av fekala prover kommer att mätas före och efter metforminbehandling.