Tratamento com metformina para câncer de cólon (MECORA)

Introdução: O câncer colorretal (CCR) é o terceiro câncer mais comum em todo o mundo e mais de 5.000 pacientes são diagnosticados a cada ano na Dinamarca.

A metformina é a droga de escolha para o tratamento do diabetes tipo 2. Vários estudos indicam que a incidência de câncer colorretal é menor entre os pacientes diabéticos tratados com metformina do que em outros pacientes diabéticos e a sobrevida após CRC também é melhorada para esse grupo.

A metformina reduz a glicose plasmática em pacientes diabéticos, mas estudos sugerem que a metformina também inibe o crescimento de células cancerígenas.

A proliferação de células tumorais e a apoptose podem ser estimadas determinando os níveis de expressão de proteínas específicas relacionadas ao ciclo celular, como Ki67 (proliferação) e caspase-3 clivada (apoptose) usando imuno-histoquímica.

O nível de proliferação celular e apoptose é importante para o desenvolvimento do tumor, mas evidências crescentes sugerem que o microambiente do tumor e a resposta imune do paciente também desempenham papéis importantes. O imunoscore foi introduzido como um marcador prognóstico para o CCR. A pontuação imunológica é determinada pela coloração de lâminas de tumor inteiro para linfócitos CD3 e CD8 positivos usando imuno-histoquímica, seguida de avaliação quantitativa e pontuação de suas densidades. Uma alta densidade está associada a melhores resultados do que uma baixa densidade. É possível que a metformina também influencie a composição das células imunes.

A cirurgia é conhecida por induzir uma resposta de estresse cirúrgico com alterações hormonais e metabólicas. A resposta ao estresse leva a um aumento da resistência à insulina e hiperglicemia no pós-operatório. O grau de resistência à insulina e hiperglicemia está correlacionado com risco de complicações pós-operatórias, reoperação, tempo de internação e óbito.

Desenho do estudo: O estudo é randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, investigando o efeito da metformina (grupo de intervenção) contra o placebo (grupo de controle) na proliferação celular, alterações metabólicas e imunológicas em pacientes não diabéticos com câncer de cólon.

Os pacientes são recrutados em sua visita ao ambulatório do Hospital Slagelse quando a cirurgia é planejada. Os pacientes que concordarem em participar serão randomizados para receber metformina ou placebo por até 20 dias antes da operação e 10 dias depois. Amostras de sangue serão coletadas no momento da randomização e 4 vezes mais durante o estudo.

O estudo é dividido em 5 sub-estudos:

Subestudo 1 - Crescimento celular ao nível do tumor: O desfecho primário é a determinação da diferença do nível de proliferação após a intervenção (tempo da cirurgia) ajustado para o nível observado na linha de base (tempo da colonoscopia). Isso é examinado por coloração imuno-histoquímica de amostras de tumor obtidas a partir da colonoscopia e após a cirurgia para Ki67 e caspase 3 clivada.

Subestudo 2 - alterações imunológicas: O imunoscore é medido por coloração imuno-histoquímica de amostras tumorais para linfócitos CD3 e CD8 positivos. As amostras de sangue são analisadas para marcadores imunológicos.

Subestudo 3 - crescimento celular in vitro: Plasma obtido de pacientes tratados com metformina ou placebo é adicionado a células de câncer colorretal cultivadas em cultura. A proliferação, migração e adesão celular são determinadas por estudos in vitro e diferenças entre os dois grupos analisados.

Subestudo 4 - resistência à insulina e recuperação: A resistência à insulina antes e depois da cirurgia é medida usando o modelo de avaliação homeostática (HOMA) a partir dos níveis de glicose e insulina em jejum. O nível de glicose capilar é medido 4 vezes ao dia no pós-operatório no 1º e 2º dia de pós-operatório - antes das refeições principais e antes de dormir.

A qualidade de recuperação percebida pelo paciente é medida usando a versão dinamarquesa do questionário validado "Quality of recovery-15".

Subestudo 5 - microbiota: A microbiota das amostras fecais será medida antes e após o tratamento com metformina.