Tratamiento con metformina para el cáncer de colon (MECORA)

Antecedentes: El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en todo el mundo y cada año se diagnostican más de 5000 pacientes en Dinamarca.

La metformina es el fármaco de elección para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Varios estudios indican que la incidencia de cáncer colorrectal es menor entre los pacientes diabéticos tratados con metformina que entre otros pacientes diabéticos y que la supervivencia después del CCR también mejora para este grupo.

La metformina reduce la glucosa plasmática en pacientes diabéticos, pero los estudios sugieren que la metformina también inhibe el crecimiento de células cancerosas.

La proliferación de células tumorales y la apoptosis se pueden estimar mediante la determinación de los niveles de expresión de proteínas específicas relacionadas con el ciclo celular, como Ki67 (proliferación) y caspasa-3 escindida (apoptosis) mediante inmunohistoquímica.

El nivel de proliferación celular y apoptosis es importante para el desarrollo del tumor, pero la creciente evidencia sugiere que el microambiente del tumor y la respuesta inmunitaria del paciente también juegan un papel importante. El immunoscore se ha introducido como marcador pronóstico para el CCR. La puntuación inmunológica se determina tiñendo portaobjetos de tumor completo para linfocitos CD3 y CD8 positivos mediante inmunohistoquímica, seguida de una evaluación cuantitativa y puntuación de sus densidades. Una alta densidad se asocia con un mejor resultado que una baja densidad. Es posible que la metformina también pueda influir en la composición de las células inmunitarias.

Se sabe que la cirugía induce una respuesta de estrés quirúrgico con cambios hormonales y metabólicos. La respuesta al estrés conduce a una mayor resistencia a la insulina e hiperglucemia en el posoperatorio. El grado de resistencia a la insulina e hiperglucemia se correlaciona con el riesgo de complicaciones postoperatorias, reoperación, duración de la estancia y muerte.

Diseño del estudio: El ensayo es un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego que investiga el efecto de la metformina (grupo de intervención) frente al placebo (grupo de control) sobre la proliferación celular, los cambios metabólicos e inmunológicos en pacientes no diabéticos con cáncer de colon.

Los pacientes son reclutados en su visita a la clínica ambulatoria del Hospital Slagelse cuando se planea la cirugía. Los pacientes que acepten participar serán aleatorizados para recibir metformina o placebo hasta 20 días antes de la operación y 10 días después. Se tomarán muestras de sangre en el momento de la aleatorización y 4 veces más durante el estudio.

El estudio se divide en 5 subestudios:

Subestudio 1: crecimiento celular a nivel tumoral: el resultado principal es la determinación de la diferencia del nivel de proliferación después de la intervención (tiempo de la cirugía) ajustado al nivel observado al inicio (tiempo de la colonoscopia). Esto se examina mediante tinción inmunohistoquímica de muestras tumorales obtenidas de la colonoscopia y después de la cirugía para Ki67 y caspasa 3 escindida.

Subestudio 2: cambios inmunológicos: la puntuación inmunológica se mide mediante tinción inmunohistoquímica de muestras tumorales para linfocitos positivos para CD3 y CD8. Las muestras de sangre se analizan en busca de marcadores inmunológicos.

Subestudio 3: crecimiento celular in vitro: el plasma obtenido de los pacientes tratados con metformina o placebo se agrega a las células de cáncer colorrectal cultivadas. La proliferación, migración y adhesión celular están determinadas por estudios in vitro y las diferencias entre los dos grupos analizados.

Subestudio 4: resistencia a la insulina y recuperación: la resistencia a la insulina antes y después de la cirugía se mide utilizando el modelo de evaluación homeostática (HOMA) a partir de los niveles de glucosa e insulina en ayunas. El nivel de glucosa capilar se mide 4 veces al día después de la operación en los días 1 y 2 del postoperatorio, antes de las comidas principales y antes de dormir.

La calidad de recuperación percibida por el paciente se mide utilizando la versión danesa del cuestionario validado "Quality of recovery-15".

Subestudio 5 - microbiota: La microbiota de las muestras fecales se medirá antes y después del tratamiento con metformina.