Metforminbehandling for tykktarmskreft (MECORA)

Bakgrunn: Kolorektal kreft (CRC) er den tredje vanligste kreftformen på verdensbasis og mer enn 5000 pasienter diagnostiseres hvert år i Danmark.

Metformin er det foretrukne stoffet for behandling av type 2 diabetes. Flere studier indikerer at forekomsten av tykktarmskreft er lavere blant metforminbehandlede diabetespasienter enn andre diabetespasienter, og overlevelsen etter CRC er også forbedret for denne gruppen.

Metformin senker plasmaglukose hos diabetespasienter, men studier tyder på at metformin også hemmer kreftcellevekst.

Tumorcelleproliferasjon og apoptose kan estimeres ved å bestemme ekspresjonsnivåene til spesifikke cellesyklusrelaterte proteiner som Ki67 (proliferasjon) og spaltet caspase-3 (apoptose) ved bruk av immunhistokjemi.

Nivået av celleproliferasjon og apoptose er viktig for tumorutvikling, men økende bevis tyder på at mikromiljøet til svulsten og pasientens immunrespons også spiller viktige roller. Immunscore har blitt introdusert som en prognostisk markør for CRC. Immunscore bestemmes ved å farge hele tumorlysbilder for CD3- og CD8-positive lymfocytter ved bruk av immunhistokjemi, etterfulgt av kvantitativ vurdering og skåring av deres tettheter. En høy tetthet er assosiert med bedre resultat enn en lav tetthet. Det er mulig at metformin også kan påvirke sammensetningen av immunceller.

Kirurgi er kjent for å indusere en kirurgisk stressrespons med hormonelle og metabolske endringer. Stressresponsen fører til økt insulinresistens og hyperglykemi postoperativt. Graden av insulinresistens og hyperglykemi er korrelert med risiko for postoperative komplikasjoner, reoperasjon, liggetid og død.

Studiedesign: Studien er en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblindet studie som undersøker effekten av metformin (intervensjonsgruppe) mot placebo (kontrollgruppe) på celleproliferasjon, metabolske og immunologiske endringer hos ikke-diabetiske pasienter med tykktarmskreft.

Pasienter rekrutteres ved besøk til poliklinikken ved Slagelse sykehus når operasjon er planlagt. Pasienter som godtar å delta, vil bli randomisert til å motta metformin eller placebo i opptil 20 dager før operasjonen og 10 dager etterpå. Blodprøver vil bli tatt ved randomisering og 4 ganger flere i løpet av studien.

Studiet er delt inn i 5 delstudier:

Delstudie 1 - Cellevekst på tumornivå: Det primære utfallet er bestemmelse av forskjellen i proliferasjonsnivået etter intervensjonen (operasjonstidspunktet) justert for nivået sett ved baseline (tidspunktet for koloskopi). Dette undersøkes ved immunhistokjemisk farging av tumorprøver hentet fra koloskopi og etter operasjon for Ki67 og spaltet caspase 3.

Delstudie 2 - immunologiske endringer: Immunscore måles ved immunhistokjemisk farging av tumorprøver for CD3 og CD8 positive lymfocytter. Blodprøver analyseres for immunmarkører.

Delstudie 3 - cellevekst in vitro: Plasma oppnådd fra de metformin- eller placebo-behandlede pasientene tilsettes kolorektale kreftceller dyrket i kultur. Celleproliferasjon, migrasjon og adhesjon bestemmes av in vitro-studier og forskjeller mellom de to gruppene analysert.

Delstudie 4 - insulinresistens og restitusjon: Insulinresistens før og etter operasjonen måles ved hjelp av den homeostatiske vurderingsmodellen (HOMA) fra fastende nivåer av glukose og insulin. Kapillært glukosenivå måles 4 ganger daglig postoperativt på postoperativ dag 1 og 2 - før hovedmåltidene og før søvn.

Pasientoppfattet kvalitet på bedring måles ved hjelp av den danske versjonen av det validerte spørreskjemaet «Quality of recovery-15».

Delstudie 5 - mikrobiota: Mikrobiotaen til avføringsprøver vil bli målt før og etter metforminbehandling.