Metformiinihoito paksusuolen syöpää varten (MECORA)

Taustaa: Kolorektaalisyöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä maailmassa, ja Tanskassa diagnosoidaan vuosittain yli 5000 potilasta.

Metformiini on suosituin lääke tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Useat tutkimukset osoittavat, että paksusuolensyövän ilmaantuvuus on pienempi metformiinilla hoidetuilla diabeetikoilla kuin muilla diabeetikoilla ja eloonjääminen CRC:n jälkeen on parantunut myös tällä ryhmällä.

Metformiini alentaa plasman glukoosia diabeetikoilla, mutta tutkimukset viittaavat siihen, että metformiini estää myös syöpäsolujen kasvua.

Kasvainsolujen lisääntyminen ja apoptoosi voidaan arvioida määrittämällä spesifisten solusykliin liittyvien proteiinien, kuten Ki67:n (proliferaatio) ja pilkotun kaspaasi-3:n (apoptoosi), ekspressiotasot käyttämällä immunohistokemiaa.

Solujen lisääntymisen ja apoptoosin taso on tärkeä kasvaimen kehittymiselle, mutta kasvava näyttö viittaa siihen, että myös kasvaimen mikroympäristöllä ja potilaan immuunivasteella on tärkeä rooli. Immunoscore on otettu käyttöön CRC:n prognostisena markkerina. Immunoscore määritetään värjäämällä kokonaisia ​​kasvainlevyjä CD3- ja CD8-positiivisille lymfosyyteille käyttämällä immunohistokemiaa, minkä jälkeen suoritetaan kvantitatiivinen arviointi ja niiden tiheydet pisteytetään. Suuri tiheys liittyy parempaan lopputulokseen kuin pieni tiheys. On mahdollista, että metformiini voi vaikuttaa myös immuunisolujen koostumukseen.

Leikkauksen tiedetään aiheuttavan kirurgisen stressivasteen hormonaalisilla ja metabolisilla muutoksilla. Stressivaste johtaa lisääntyneeseen insuliiniresistenssiin ja hyperglykemiaan leikkauksen jälkeen. Insuliiniresistenssin ja hyperglykemian aste korreloi postoperatiivisten komplikaatioiden, uusintaleikkauksen, oleskelun keston ja kuoleman riskin kanssa.

Tutkimussuunnitelma: Tutkimus on satunnaistettu, lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa tutkitaan metformiinin (interventioryhmä) vaikutusta lumelääkkeeseen (kontrolliryhmä) solujen lisääntymiseen, metabolisiin ja immunologisiin muutoksiin ei-diabeettisilla paksusuolensyöpäpotilailla.

Potilaat rekrytoidaan heidän vieraillessaan Slagelsen sairaalan poliklinikalla, kun leikkausta suunnitellaan. Potilaat, jotka suostuvat osallistumaan, satunnaistetaan saamaan metformiinia tai lumelääkettä enintään 20 päivää ennen leikkausta ja 10 päivää sen jälkeen. Verinäytteitä otetaan satunnaistamisen yhteydessä ja 4 kertaa enemmän tutkimuksen aikana.

Tutkimus on jaettu viiteen osatutkimukseen:

Alatutkimus 1 - Solujen kasvu kasvaintasolla: Ensisijainen tulos on proliferaatiotason eron määrittäminen toimenpiteen jälkeen (leikkausaika) mukautettuna lähtötilanteessa havaittuun tasoon (kolonoskopian aika). Tätä tutkitaan kolonoskopiassa ja leikkauksen jälkeen saatujen kasvainnäytteiden immunohistokemiallisella värjäyksellä Ki67:lle ja pilkkoutuneelle kaspaasi 3:lle.

Alatutkimus 2 - immunologiset muutokset: Immunoscore mitataan kasvainnäytteiden immunohistokemiallisella värjäyksellä CD3- ja CD8-positiivisille lymfosyyteille. Verinäytteistä analysoidaan immuunimarkkerit.

Alatutkimus 3 - solujen kasvu in vitro: Metformiinia tai lumelääkettä saaneilta potilailta saatu plasma lisätään viljelmässä kasvatettuihin kolorektaalisyöpäsoluihin. Solujen lisääntyminen, migraatio ja adheesio määritetään in vitro -tutkimuksilla ja eroilla kahden analysoitujen ryhmien välillä.

Alatutkimus 4 – insuliiniresistenssi ja toipuminen: Insuliiniresistenssi ennen leikkausta ja sen jälkeen mitataan käyttämällä homeostaattista arviointimallia (HOMA) glukoosin ja insuliinin paastotasoista. Kapillaarin glukoositaso mitataan 4 kertaa päivässä leikkauksen jälkeisinä päivinä 1 ja 2 - ennen pääateriaa ja ennen nukkumaanmenoa.

Potilaan toipumisen laatu mitataan validoidun "Quality of recovery-15" -kyselylomakkeen tanskalaisen version avulla.

Alatutkimus 5 - mikrobioota: Ulostenäytteiden mikrobiota mitataan ennen metformiinihoitoa ja sen jälkeen.