LCI-HEM-MYE-CRD-002 : Carfilzomib-Revlimid-Dexaméthasone-Elotuzumab dans le myélome multiple récidivant/réfractaire

Critère d'intégration

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé signés par le sujet ou son représentant légalement autorisé.
2. Âge >= 18 ans au moment du consentement.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (voir l'annexe A, section 18.1).

4. Antécédents documentés de myélome multiple récidivant et/ou réfractaire selon les critères IMWG 2016 [22] tels que définis ci-dessous (rechute biochimique et/ou clinique selon les critères IMWG) ; (REMARQUE : les sujets réfractaires au bortézomib et/ou au lénalidomide sont éligibles ; les sujets qui ont déjà reçu du carfilzomib sont éligibles à condition qu'ils aient présenté une réponse minimale ou mieux et qu'ils aient rechuté > 60 jours après la fin du traitement [voir critère d'exclusion n° 2]) :

   1. La rechute est définie comme la progression de la maladie après une réponse initiale au traitement précédent, plus de 6 mois après l'arrêt du traitement.
   2. Réfractaire est défini comme l'absence de réponse au traitement précédent, la progression de la maladie pendant le traitement ou la progression de la maladie dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.
5. Traitement antérieur avec une ligne (et pas plus d'une ligne) de thérapie systémique pour le MM ; REMARQUE : Une nouvelle ligne de traitement est considérée comme commençant lorsqu'un traitement planifié est modifié pour inclure d'autres agents de traitement (seuls ou en association) en raison d'une maladie évolutive (MP), d'une rechute ou d'une toxicité ou lorsqu'une période planifiée de l'observation hors thérapie est interrompue par la nécessité d'un traitement supplémentaire pour la maladie. Le traitement d'induction et la greffe de cellules souches suivis d'un traitement d'entretien planifié (à condition qu'il n'y ait pas de MP intermédiaire) sont considérés comme une seule ligne.
6. Le sujet doit avoir récupéré de toute toxicité induite par le traitement jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence

7. Rinçage adéquat du traitement précédent :

   1. La chimiothérapie antérieure est terminée > 3 semaines avant le jour 1 du traitement (6 semaines pour le melphalan, les nitrosourées ou les anticorps monoclonaux).
   2. Transplantation autologue terminée (en référence au jour de la perfusion de cellules souches) > 12 semaines avant le premier jour du traitement ; greffe allogénique > 16 semaines avant le jour 1 du traitement.
   3. Radiothérapie antérieure terminée au moins 2 semaines avant le jour 1 du traitement.
   4. La corticothérapie à une dose équivalente à la dexaméthasone > 4 mg/jour a été terminée au moins 2 semaines avant le jour 1 du traitement.

8. Maladie mesurable définie comme :

   1. Protéine M sérique > 0,5 g/dL OU
   2. Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h OU
   3. Niveau de chaîne légère libre (FLC) impliqué ≥ 10 mg/dL à condition que le rapport FLC sérique soit anormal.
9. Démontrer un fonctionnement adéquat des organes dans la semaine suivant le jour 1 du traitement, tel que défini dans le tableau de la section 3.2 du protocole (#8)
10. Fonction cardiaque adéquate telle que définie par ≥ 45 % de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par ECHO ou MUGA dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement.
11. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant le jour 1 du traitement, et être disposées à subir une série de tests de grossesse sériques ou urinaires. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient ménopausées (au moins 12 mois consécutifs sans menstruation sans cause médicale alternative).

12. Le FCBP doit être prêt à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (c'est-à-dire, atteint un taux d'échec de <1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement) plus une deuxième méthode contraceptive (considérée comme acceptable [taux d'échec > 1 % par an] ou hautement effective) à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après l'arrêt du dernier protocole thérapeutique prescrit. REMARQUE : les œstrogènes peuvent augmenter davantage le risque de thrombose (au-delà de celui associé au lénalidomide) et leur utilisation doit être basée sur une décision bénéfice-risque. Pour la méthode contraceptive hautement efficace, une méthode avec une faible dépendance de l'utilisateur est préférable mais pas obligatoire (voir tableaux, adaptés de :

    http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).

13. Les sujets masculins (même ceux qui ont subi une vasectomie) qui sont sexuellement actifs avec un FCBP doivent être disposés à utiliser des préservatifs en latex ou synthétiques à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après l'arrêt du dernier protocole thérapeutique prescrit. Le partenaire FCBP doit également tenir compte des recommandations en matière de contraception (voir inclusion #11).
14. Comme déterminé par le médecin recruteur, capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion

Les sujets répondant à l'un des critères ci-dessous ne peuvent pas participer à l'étude :

1. Arrêt du lénalidomide, du carfilzomib ou de la dexaméthasone antérieurs en raison d'une intolérance.
2. En cas de traitement antérieur par carfilzomib, absence de réponse, progression pendant ou rechute dans les 60 jours suivant la fin du traitement.
3. Toute infection, au moment du dépistage, nécessitant un traitement systémique (c. impliquant des antibiotiques IV) (REMARQUE : à la discrétion de l'investigateur, les sujets présentant des infections des voies urinaires non compliquées peuvent être éligibles).
4. Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude, et tout sujet féminin doit accepter de ne pas donner d'ovules pendant l'étude et pendant 4 mois après l'arrêt du dernier protocole de traitement prescrit) .
5. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions incluent le cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, le carcinome de la prostate avec une valeur actuelle de PSA <0,5 ng/mL ou un autre cancer pour lequel le sujet a terminé le traitement, est sans maladie depuis au moins cinq ans, et est considéré par le promoteur-investigateur comme présentant un risque <30 % de rechute, ou sous hormonothérapie pour des antécédents de cancer de la prostate ou de cancer du sein, à condition qu'il n'y ait eu aucune preuve de progression de la maladie au cours des trois années précédentes .
6. MM non sécrétoire.
7. Atteinte active du système nerveux central par MM.
8. Antécédent d'accident vasculaire cérébral cardiovasculaire avec déficit neurologique persistant.
9. Syndrome POEMS (dyscrasie plasmocytaire avec polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées).
10. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 du traitement.
11. Plasmaphérèse dans les 4 semaines suivant le jour 1 du traitement.
12. Traitement avec tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant le jour 1 du traitement.
13. Maladie cliniquement significative non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, hypertension non contrôlée (selon les définitions les plus récentes du Joint National Committee for the Management of Hypertension), insuffisance cardiaque congestive symptomatique (selon la classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA] [voir Annexe C, section 18.3], angine de poitrine non contrôlée, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, amylose connue ou suspectée, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude telles que déterminées par l'investigateur, ou toute autre condition (y compris les anomalies de laboratoire) qui, de l'avis du promoteur-investigateur, exposeraient le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
14. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines, à l'élotuzumab ou à ses excipients ou sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères, au carfilzomib ou à ses excipients, au lénalidomide ou à ses excipients, ou à la dexaméthasone ou à ses excipients.

15. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par l'hépatite A, B et/ou C.

    1. Les sujets avec une infection par le VHB résolue (c.-à-d. les sujets AgHBs négatifs mais positifs pour les anticorps dirigés contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc] et/ou les anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent faire l'objet d'un dépistage par mesure de l'hépatite par réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel Niveaux d'ADN du virus B (VHB). Les sujets positifs à la PCR seront exclus. Exception : les sujets présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) et des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.