Niraparib en association avec le trastuzumab dans le cancer du sein métastatique HER2+

Critère d'intégration:

• Femmes âgées de ≥ 18 ans
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 (Karnofsky > 60 %).
• Patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique.
• Cancer du sein HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) positif déterminé de manière prospective sur la tumeur primaire par un laboratoire de pathologie local et défini comme : score d'immunohistochimie (IHC) de 3+ et/ou positif par ISH (défini par le rapport d'hybridation in situ de ≥ 2,0 pour le nombre de copies du gène HER2 au nombre de copies du chromosome 17). Les tests IHC et ISH seront effectués ; cependant, un seul résultat positif est requis pour l'éligibilité.
• Récepteur d'oestrogène/progestérone positif OU maladie négative autorisée.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
• Patientes ayant échoué à au moins un traitement anti-HER2 dans le cadre métastatique.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mL
  • plaquettes ≥100 000/mL
  • bilirubine totale ≤ limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) 5 ≤ X LSN institutionnelle
  • créatinine ≤ LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base ≥ 50 % mesurée par échocardiogramme (préféré) ou acquisition multi-portée (MUGA).
• Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole.
• Le patient est capable de prendre des médicaments par voie orale.
• Consentement éclairé signé.
• Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une forme très efficace de contraception hormonale ou deux formes efficaces de contraception non hormonale.

• La contraception doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. La contraception ci-dessus n'est pas obligatoire dans les cas suivants :

  • Le patient, ou le partenaire du patient, est stérilisé chirurgicalement.
  • La patiente est âgée de plus de 45 ans et est ménopausée (n'a pas eu de règles depuis au moins 12 mois consécutifs
  • Le patient s'abstient vraiment de toute activité sexuelle et lorsque c'est l'option préférée pour éviter la conception et la contraception et/ou le mode de vie habituel du patient.

Critère d'exclusion:

• Patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui sont HER2 positives et qui n'ont PAS progressé avec au moins un traitement antérieur ciblant HER2 pour la maladie métastatique
• Les patients qui ne se sont pas remis des toxicités CTCAE, v. 4.03 de grade 2 ou plus d'un traitement antérieur au point qu'il serait approprié de les re-doser ne seront pas éligibles pour le traitement de l'étude. Les sujets recevant un traitement hebdomadaire doivent avoir une période de sevrage d'au moins une semaine après une chimiothérapie antérieure. La période de sevrage pour la chimiothérapie administrée toutes les 2, 3 ou 4 semaines sera respectivement de 2, 3 et 4 semaines, à condition que le sujet se soit remis des toxicités d'un traitement antérieur de sorte qu'un retraitement soit approprié.
• Les patients doivent être à au moins deux semaines de la RT précédente
• Les patients doivent avoir une période de sevrage d'une semaine après une hormonothérapie antérieure (par ex. testostérone, œstrogène, progestatif, antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines).
• Le patient a des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.

Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie [en utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit IRM ou tomodensitométrie) pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies, et n'ont pas utilisé de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement de l'étude. La méningite carcinomateuse empêche un patient de participer à l'étude, quelle que soit sa stabilité clinique.

Aucun traitement anticancéreux concomitant de quelque type que ce soit

• Patients porteurs de mutations germinales BRCA 1 ou BRCA 2 connues
• Le patient a déjà subi un traitement avec un inhibiteur connu de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP).
• Traitement antérieur d'une doxorubicine totale > 360 mg/m2 (ou équivalent)
• Le patient a une hépatite B active connue (p. ex., antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou une hépatite C (p. ex., l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [ARN du VHC] [qualitatif] est détecté).
• Le patient a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Les thérapies immunosuppressives chroniques, y compris les corticostéroïdes systémiques ou l'utilisation simultanée à court terme de thérapies immunosuppressives ne sont pas autorisées. L'utilisation à court terme de corticostéroïdes doit être interrompue au moins 2 semaines avant le traitement de l'étude.
• Les patients présentant des réactions allergiques connues de grade 2 ou plus attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au niraparib ne sont pas éligibles pour l'inscription à l'étude.
• Les patients présentant des réactions allergiques connues de grade 2 ou plus attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'herceptine ne sont pas éligibles pour l'inscription à l'étude.
• La patiente est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

• Antécédents de tumeurs malignes non mammaires au cours des 5 années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception des cas suivants :

  • Carcinome in situ (CIS) du col de l'utérus
  • CEI du côlon
  • Mélanome in situ
  • Carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau
• Le patient est considéré comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et incontrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active nécessitant un traitement systémique. Des exemples spécifiques comprennent, mais sans s'y limiter, une pneumonite active non infectieuse; trouble convulsif majeur incontrôlé ; compression instable de la moelle épinière; syndrome de la veine cave supérieure ; ou tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'étude (y compris l'obtention d'un consentement éclairé).

• Dysfonctionnement cardiopulmonaire tel que défini par l'un des éléments suivants avant la randomisation :

  • Antécédents de Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE ; Version 4.0) Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de grade ≥3 (CHF) ou critères de la New York Heart Association (NYHA) Classe ≥ II
  • Angine de poitrine nécessitant des médicaments anti-angineux, arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments adéquats, anomalie grave de la conduction ou maladie valvulaire cliniquement significative
  • Arythmies non contrôlées à haut risque (c.-à-d. tachycardie auriculaire avec fréquence cardiaque > 100/min au repos, arythmie ventriculaire importante [tachycardie ventriculaire] ou bloc auriculo-ventriculaire [AV] de grade supérieur [bloc AV du deuxième degré Type 2 [Mobitz 2] ou bloc AV du troisième degré] )
  • Symptômes significatifs (grade ≥ 2) liés à un dysfonctionnement ventriculaire gauche, à une arythmie cardiaque ou à une ischémie cardiaque
  • Infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant la randomisation
  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 180 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
  • Preuve d'infarctus transmural à l'ECG
  • Allongement de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) > 470 msec au moment du dépistage.
  • Besoin d'oxygénothérapie