Niraparib in Kombination mit Trastuzumab bei metastasiertem HER2+-Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Frauenalter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 (Karnofsky >60 %).
• Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs.
• HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)-positiver Brustkrebs, der prospektiv am Primärtumor durch ein lokales Pathologielabor bestimmt und definiert wurde als: Immunhistochemie (IHC)-Score von 3+ und/oder positiv durch ISH (definiert durch In-situ-Hybridisierungsverhältnis von ≥ 2,0 für die Anzahl der HER2-Genkopien zur Anzahl der Chromosom-17-Kopien). Es werden sowohl IHC- als auch ISH-Assays durchgeführt; Für die Teilnahmeberechtigung ist jedoch nur ein positives Ergebnis erforderlich.
• Östrogen/Progesteronrezeptor positive ODER negative Erkrankung erlaubt.
• Die Patienten müssen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 eine messbare Erkrankung aufweisen.
• Patienten, bei denen mindestens eine Anti-HER2-Therapie im metastasierten Setting fehlgeschlagen ist.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/ml
  • Blutplättchen ≥ 100.000/ml
  • Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) 5 ≤ X institutioneller ULN
  • Kreatinin ≤ institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, gemessen durch Echokardiogramm (bevorzugt) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scans.
• Bereit und in der Lage, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente einzunehmen.
• Unterschriebene Einverständniserklärung.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine hochwirksame Form der hormonellen Empfängnisverhütung oder zwei wirksame Formen der nichthormonellen Empfängnisverhütung anzuwenden.

• Die Empfängnisverhütung muss für die Dauer der Studienbehandlung und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortgesetzt werden. Die oben genannte Empfängnisverhütung ist in folgenden Fällen nicht erforderlich:

  • Der Patient oder Partner des Patienten wird chirurgisch sterilisiert.
  • Die Patientin ist > 45 Jahre alt und postmenopausal (hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine Menstruation gehabt
  • Der Patient verzichtet wirklich auf sexuelle Aktivität und wenn dies die bevorzugte Option ist, um eine Empfängnis und Empfängnisverhütung und/oder den üblichen Lebensstil des Patienten zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

• Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs, die HER2-positiv sind und bei mindestens einer früheren HER2-gerichteten Therapie der metastasierenden Erkrankung KEINE Fortschritte gemacht haben
• Patienten, die sich nicht von CTCAE, v. 4.03 Grad 2 oder höheren Toxizitäten einer vorherigen Therapie bis zu dem Punkt erholt haben, an dem sie für eine erneute Dosierung geeignet wären, sind für die Studienbehandlung nicht geeignet. Patienten, die eine wöchentliche Therapie erhalten, müssen eine Auswaschphase von mindestens einer Woche von der vorherigen Chemotherapie haben. Die Auswaschphase für alle 2, 3 oder 4 Wochen verabreichte Chemotherapie beträgt 2, 3 bzw. 4 Wochen, vorausgesetzt, der Patient hat sich von den Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt, so dass eine erneute Behandlung angemessen ist.
• Die Patienten müssen mindestens zwei Wochen von der vorherigen RT entfernt sein
• Die Patienten müssen eine einwöchige Auswaschphase von einer vorherigen Hormontherapie (z. Testosteron, Östrogen, Progestin, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonist).
• Der Patient hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis.

Hinweis: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung [unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Bewertung, entweder MRT- oder CT-Scan] für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung). und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und haben mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide verwendet. Eine karzinomatöse Meningitis schließt einen Patienten unabhängig von der klinischen Stabilität von der Studienteilnahme aus.

Keine gleichzeitige Krebsbehandlung jeglicher Art

• Patienten mit bekannten Keimbahn-BRCA-1- oder BRCA-2-Mutationen
• Der Patient wurde zuvor mit einem bekannten Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor behandelt.
• Vorbehandlung mit Gesamt-Doxorubicin > 360 mg/m2 (oder Äquivalent)
• Der Patient hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [HCV-RNA] [qualitativ] nachgewiesen).
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Chronische immunsuppressive Therapien einschließlich systemischer Kortikosteroide oder die gleichzeitige kurzzeitige Anwendung von immunsuppressiven Therapien ist nicht erlaubt. Die kurzfristige Anwendung von Kortikosteroiden muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
• Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen Grad 2 oder höher, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Niraparib zurückzuführen sind, sind für die Aufnahme in die Studie nicht geeignet.
• Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen vom Grad 2 oder höher, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Herceptin zurückzuführen sind, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

• Vorgeschichte von Nicht-Brustkrebs innerhalb der 5 Jahre vor Studieneintritt, mit Ausnahme der folgenden:

  • Carcinoma in situ (CIS) des Gebärmutterhalses
  • CIS des Dickdarms
  • Melanom in situ
  • Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut
• Der Patient wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nichtmalignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft. Spezifische Beispiele beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf aktive, nicht-infektiöse Pneumonitis; unkontrollierte schwere Anfallsleiden; instabile Kompression des Rückenmarks; Superior-Vena-Cava-Syndrom; oder psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden (einschließlich der Einholung einer Einverständniserklärung).

• Kardiopulmonale Dysfunktion wie definiert durch einen der folgenden Punkte vor der Randomisierung:

  • History of National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE; Version 4.0) Grad ≥3 symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) oder New York Heart Association (NYHA) Kriterien Klasse ≥ II
  • Angina pectoris, die eine Anti-Angina-Medikamente erfordert, schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch angemessene Medikamente kontrolliert werden können, schwere Reizleitungsanomalien oder klinisch signifikante Herzklappenerkrankungen
  • Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko (d. h. atriale Tachykardie mit einer Herzfrequenz > 100/min in Ruhe, signifikante ventrikuläre Arrhythmie [ventrikuläre Tachykardie] oder höhergradiger atrioventrikulärer [AV]-Block [AV-Block 2. Grades Typ 2 [Mobitz 2] oder AV-Block 3. Grades] )
  • Signifikante Symptome (Grad ≥2) im Zusammenhang mit linksventrikulärer Dysfunktion, Herzrhythmusstörungen oder Herzischämie
  • Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Randomisierung
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)
  • Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG
  • Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) > 470 ms beim Screening.
  • Voraussetzung für eine Sauerstofftherapie