Niraparib i kombination med Trastuzumab ved metastatisk HER2+ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Kvinder alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0-2 (Karnofsky >60%).
• Patienter med metastatisk brystkræft.
• HER2 (human epidermal vækstfaktor receptor 2)-positiv brystkræft prospektivt bestemt på den primære tumor af et lokalt patologisk laboratorium og defineret som: Immunhistokemi (IHC) score på 3+ og/eller positiv ved ISH (defineret ved In Situ Hybridization ratio på ≥ 2,0 for antallet af HER2-genkopier til antallet af kromosom 17-kopier). Både IHC- og ISH-assays vil blive udført; dog kræves der kun ét positivt resultat for at være berettiget.
• Østrogen/progesteronreceptor positiv ELLER negativ sygdom tilladt.
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST) v1.1.
• Patienter, der har svigtet mindst én anti-HER2-behandling i metastaserende omgivelser.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/ml
  • blodplader ≥100.000/ml
  • total bilirubin ≤ institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • aspartat aminotransferase (AST)/alanin aminotransferase (ALT) 5 ≤ X institutionel ULN
  • kreatinin ≤ institutionel ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Baseline venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % målt ved ekkokardiogram (foretrukken) eller multigated acquisition (MUGA) scanninger.
• Villig og i stand til at overholde kravene i protokollen.
• Patienten er i stand til at tage oral medicin.
• Underskrevet informeret samtykke.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge én yderst effektiv form for hormonel prævention eller to effektive former for ikke-hormonel prævention.

• Prævention skal fortsætte under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ovenstående prævention er ikke et krav i tilfælde af nogen af ​​følgende:

  • Patienten, eller partner til patienten, steriliseres kirurgisk.
  • Den kvindelige patient er >45 år og er postmenopausal (har ikke haft menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder
  • Patienten afholder sig virkelig fra seksuel aktivitet, og når dette er den foretrukne mulighed for at undgå undfangelse og prævention og/eller patientens sædvanlige livsstil.

Ekskluderingskriterier:

• Metastaserende brystkræftpatienter, som er HER2-positive og IKKE har udviklet sig med mindst én tidligere HER2-målrettet behandling for metastatisk sygdom
• Patienter, der ikke er kommet sig fra CTCAE, v. 4.03 grad 2 eller højere toksiciteter fra tidligere behandling til det punkt, at de ville være passende til gen-dosering, vil ikke være berettiget til undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner, der modtager ugentlig behandling, skal have en udvaskningsperiode fra tidligere kemoterapi på mindst en uge. Udvaskningsperioden for kemoterapi administreret hver 2., 3. eller 4. uge vil være henholdsvis 2, 3 og 4 uger, forudsat at patienten er kommet sig over toksiciteter fra tidligere terapi, således at genbehandling er passende.
• Patienterne skal være mindst to uger fra tidligere RT
• Patienterne skal have en udvaskningsperiode på en uge fra tidligere hormonbehandling (f. testosteron, østrogen, gestagen, gonadotropin-frigivende hormonantagonist).
• Patienten har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.

Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse [ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten MR- eller CT-scanning] i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og har ikke brugt steroider i mindst 7 dage før undersøgelsesbehandling. Karcinomatøs meningitis udelukker en patient fra undersøgelsesdeltagelse uanset klinisk stabilitet.

Ingen samtidig anti-kræftbehandling af nogen art

• Patienter med kendte kimlinie BRCA 1- eller BRCA 2-mutationer
• Patienten har gennemgået tidligere behandling med en kendt poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) hæmmer.
• Forudgående behandling af en total doxorubicin >360 mg/m2 (eller tilsvarende)
• Patienten har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus ribonukleinsyre [HCV RNA] [kvalitativ] påvist).
• Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Kroniske immunsuppressive terapier inklusive systemiske kortikosteroider eller samtidig kortvarig brug af immunsuppressive terapier er ikke tilladt. Kortvarig brug af kortikosteroider skal seponeres mindst 2 uger før undersøgelsesbehandling.
• Patienter med kendte grad 2 eller højere allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som niraparib, er ikke berettigede til at blive optaget i undersøgelsen.
• Patienter med kendte grad 2 eller højere allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som herceptin, er ikke berettigede til at blive optaget i undersøgelsen.
• Patienten er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Anamnese med ikke-brystmaligniteter inden for de 5 år forud for studiestart, bortset fra følgende:

  • Carcinoma in situ (CIS) i livmoderhalsen
  • CIS i tyktarmen
  • Melanom in situ
  • Basalcelle- og pladecellekarcinomer i huden
• Patienten betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Specifikke eksempler indbefatter, men er ikke begrænset til, aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis; ukontrolleret større anfaldsforstyrrelse; ustabil rygmarvskompression; superior vena cava syndrom; eller enhver psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen (herunder indhentning af informeret samtykke).

• Kardiopulmonal dysfunktion som defineret af et af følgende forud for randomisering:

  • Historien om National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE; Version 4.0) Grad ≥3 symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) eller New York Heart Association (NYHA) kriterier Klasse ≥ II
  • Angina pectoris, der kræver anti-angina medicin, alvorlig hjertearytmi, der ikke kontrolleres af tilstrækkelig medicin, alvorlig ledningsabnormitet eller klinisk signifikant klapsygdom
  • Højrisiko ukontrollerede arytmier (dvs. atriel takykardi med en hjertefrekvens >100/min i hvile, signifikant ventrikulær arytmi [ventrikulær takykardi] eller højere grad af atrioventrikulær [AV]-blok [anden grads AV-blok Type 2 [Mobitz 2] eller tredje grads AV-blok] )
  • Signifikante symptomer (grad ≥2) relateret til venstre ventrikulær dysfunktion, hjertearytmi eller hjerteiskæmi
  • Myokardieinfarkt inden for 12 måneder før randomisering
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
  • Bevis for transmuralt infarkt på EKG
  • Hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (QTc) forlængelse >470 msek ved screening.
  • Krav til iltbehandling