Niraparibe em combinação com trastuzumabe em câncer de mama metastático HER2+

Critério de inclusão:

• Mulheres com idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 (Karnofsky > 60%).
• Pacientes com câncer de mama metastático.
• Câncer de mama HER2 (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano) positivo prospectivamente determinado no tumor primário por um laboratório de patologia local e definido como: Pontuação de imuno-histoquímica (IHC) de 3+ e/ou positivo por ISH (definido pela taxa de hibridização in situ de ≥ 2,0 para o número de cópias do gene HER2 para o número de cópias do cromossomo 17). Serão realizados ensaios de IHC e ISH; no entanto, apenas um resultado positivo é necessário para elegibilidade.
• Doença positiva ou negativa para receptor de estrogênio/progesterona é permitida.
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
• Pacientes que falharam em pelo menos uma terapia anti-HER2 no cenário metastático.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mL
  • plaquetas ≥100.000/mL
  • bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (LSN)
  • aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) 5 ≤ X LSN institucional
  • creatinina ≤ LSN institucional OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal ≥ 50% medida por ecocardiograma (preferencial) ou aquisição multigatada (MUGA).
• Disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
• O paciente é capaz de tomar medicação oral.
• Consentimento informado assinado.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar uma forma altamente eficaz de contracepção hormonal ou duas formas eficazes de contracepção não hormonal.

• A contracepção deve continuar durante o tratamento do estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo. A contracepção acima não é um requisito no caso de qualquer um dos seguintes:

  • O paciente, ou parceiro do paciente, é esterilizado cirurgicamente.
  • A paciente do sexo feminino tem mais de 45 anos de idade e está na pós-menopausa (não menstruou por pelo menos 12 meses consecutivos
  • O paciente realmente se abstém de atividade sexual e quando esta é a opção preferida para evitar concepção e contracepção e/ou estilo de vida habitual do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com câncer de mama metastático que são HER2 positivos e NÃO progrediram em pelo menos uma terapia anterior direcionada a HER2 para doença metastática
• Os pacientes que não se recuperaram de CTCAE, v. 4.03 grau 2 ou toxicidades superiores da terapia anterior a ponto de serem apropriados para uma nova dosagem não serão elegíveis para o tratamento do estudo. Os indivíduos que recebem terapia semanal devem ter um período de washout da quimioterapia anterior de pelo menos uma semana. O período de washout para quimioterapia administrada a cada 2, 3 ou 4 semanas será de 2, 3 e 4 semanas, respectivamente, desde que o sujeito tenha se recuperado das toxicidades da terapia anterior, de modo que o retratamento seja apropriado.
• Os pacientes devem ter pelo menos duas semanas de RT anterior
• Os pacientes devem ter um período de washout de uma semana da terapia hormonal anterior (por exemplo, testosterona, estrogênio, progesterona, antagonista do hormônio liberador de gonadotropina).
• O paciente tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

Nota: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem [usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, ressonância magnética ou tomografia computadorizada] por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não têm usado esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo. A meningite cancerosa impede um paciente de participar do estudo, independentemente da estabilidade clínica.

Nenhum tratamento anti-câncer concomitante de qualquer tipo

• Pacientes com mutações germinativas BRCA 1 ou BRCA 2 conhecidas
• O paciente foi submetido a tratamento anterior com um conhecido inibidor de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP).
• Tratamento prévio de doxorrubicina total >360 mg/m2 (ou equivalente)
• O paciente tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucléico do vírus da hepatite C [HCV RNA] [qualitativo] é detectado).
• O paciente tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Terapias imunossupressoras crônicas, incluindo corticosteroides sistêmicos ou uso concomitante de curto prazo de terapias imunossupressoras, não são permitidas. O uso de corticosteroides a curto prazo deve ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes do tratamento do estudo.
• Pacientes com reações alérgicas conhecidas de grau 2 ou superior atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao niraparibe não são elegíveis para inclusão no estudo.
• Pacientes com reações alérgicas conhecidas de grau 2 ou superior atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à herceptina não são elegíveis para inclusão no estudo.
• A paciente está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.

• Histórico de malignidades não relacionadas à mama nos 5 anos anteriores à entrada no estudo, exceto para o seguinte:

  • Carcinoma in situ (CIS) do colo do útero
  • CIS do cólon
  • Melanoma in situ
  • Carcinomas basocelulares e espinocelulares da pele
• O paciente é considerado de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa que requer terapia sistêmica. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, pneumonite não infecciosa ativa; distúrbio convulsivo maior descontrolado; compressão instável da medula espinhal; síndrome da veia cava superior; ou quaisquer transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo (incluindo a obtenção de consentimento informado).

• Disfunção cardiopulmonar conforme definido por qualquer um dos seguintes antes da randomização:

  • História do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE; Versão 4.0) Grau ≥3 insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática ou critérios da New York Heart Association (NYHA) Classe ≥ II
  • Angina pectoris que requer medicação antiangina, arritmia cardíaca grave não controlada por medicação adequada, anormalidade grave de condução ou doença valvular clinicamente significativa
  • Arritmias não controladas de alto risco (i.e. taquicardia atrial com frequência cardíaca >100/min em repouso, arritmia ventricular significativa [taquicardia ventricular] ou bloqueio atrioventricular [AV] de grau superior [bloqueio AV de segundo grau Tipo 2 [Mobitz 2] ou bloqueio AV de terceiro grau] )
  • Sintomas significativos (grau ≥2) relacionados à disfunção ventricular esquerda, arritmia cardíaca ou isquemia cardíaca
  • Infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes da randomização
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)
  • Evidência de infarto transmural no ECG
  • Prolongamento do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) >470 ms na triagem.
  • Requisito para oxigenoterapia