Нирапариб в комбинации с трастузумабом при метастатическом раке молочной железы HER2+

Критерии включения:

• Женщины в возрасте ≥ 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0–2 (по Карновскому >60%).
• Пациентки с метастатическим раком молочной железы.
• HER2 (человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2)-положительный рак молочной железы, проспективно определенный на первичной опухоли в местной патологоанатомической лаборатории и определяемый как: Иммуногистохимический (ИГХ) балл 3+ и/или положительный по ISH (определяется коэффициентом гибридизации In Situ ≥ 2,0 для числа копий гена HER2 к числу копий хромосомы 17). Будут проводиться анализы IHC и ISH; однако для получения права требуется только один положительный результат.
• Эстроген/прогестероновый рецептор положительный ИЛИ отрицательный.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
• Пациенты, у которых хотя бы одна анти-HER2-терапия оказалась неэффективной при метастатическом поражении.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мл
  • тромбоциты ≥100 000/мл
  • общий билирубин ≤ установленного верхнего предела нормы (ВГН)
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) 5 ≤ X установленной ВГН
  • креатинин ≤ установленной ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
• Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50 %, измеренная с помощью эхокардиограммы (предпочтительно) или многоканального сканирования (MUGA).
• Желающие и способные соблюдать требования протокола.
• Пациент может принимать пероральные препараты.
• Подписанное информированное согласие.
• Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать одну высокоэффективную форму гормональной контрацепции или две эффективные формы негормональной контрацепции.

• Контрацепция должна продолжаться в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Вышеупомянутая контрацепция не требуется в случае любого из следующего:

  • Пациент или партнер пациента подвергается хирургической стерилизации.
  • Пациентка старше 45 лет в постменопаузе (у нее нет менструаций не менее 12 месяцев подряд).
  • Пациент действительно воздерживается от половой жизни и при этом является предпочтительным вариантом, чтобы избежать зачатия и контрацепции и/или обычного образа жизни пациента.

Критерий исключения:

• Пациенты с метастатическим раком молочной железы, которые являются HER2-положительными и у которых НЕ прогрессировало по крайней мере одно предшествующее HER2-направленное лечение метастатического заболевания.
• Пациенты, которые не оправились от CTCAE, v. 4.03 степени 2 или более высокой токсичности предшествующей терапии до такой степени, что им было бы целесообразно повторное дозирование, не будут допущены к участию в исследуемом лечении. Субъекты, получающие еженедельную терапию, должны иметь период вымывания от предшествующей химиотерапии не менее одной недели. Период вымывания для химиотерапии, проводимой каждые 2, 3 или 4 недели, будет составлять 2, 3 и 4 недели соответственно, при условии, что субъект выздоровел от токсичности предшествующей терапии, так что повторное лечение является подходящим.
• Пациенты должны быть не менее двух недель после предшествующей ЛТ.
• У пациентов должен быть недельный период вымывания после предшествующей гормональной терапии (например, тестостерон, эстроген, прогестин, антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона).
• У пациента известны активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

Примечание. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации [с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, МРТ или КТ] в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимали стероиды по крайней мере за 7 дней до начала лечения. Карциноматозный менингит исключает участие пациента в исследовании независимо от клинической стабильности.

Отсутствие одновременного противоракового лечения любого типа

• Пациенты с известными мутациями BRCA 1 или BRCA 2 зародышевой линии
• Пациент прошел предварительное лечение известным ингибитором поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP).
• Предшествующее лечение общим доксорубицином >360 мг/м2 (или эквивалентом)
• Пациент имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивный) или гепатит C (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса гепатита C [РНК HCV] [качественный]).
• У пациента в анамнезе имеется вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Длительная иммуносупрессивная терапия, включая системные кортикостероиды, или одновременное кратковременное применение иммуносупрессивной терапии не допускается. Краткосрочное применение кортикостероидов должно быть прекращено как минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения.
• Пациенты с известными аллергическими реакциями 2-й степени или выше, относящимися к соединениям, аналогичным химическому или биологическому составу нирапарибу, не имеют права на участие в исследовании.
• Пациенты с известными аллергическими реакциями 2-й степени или выше, относящимися к соединениям, аналогичным герцептину по химическому или биологическому составу, не могут быть включены в исследование.
• Пациентка беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 7 месяцами после последней дозы исследуемого препарата.

• История злокачественных новообразований молочной железы в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением следующего:

  • Карцинома in situ (CIS) шейки матки
  • СНГ толстой кишки
  • Меланома на месте
  • Базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи
• Пациент считается с низким медицинским риском из-за серьезного, неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной инфекции, требующей системной терапии. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими, активный неинфекционный пневмонит; неконтролируемое большое судорожное расстройство; нестабильное сдавление спинного мозга; синдром верхней полой вены; или любые психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования (включая получение информированного согласия).

• Сердечно-легочная дисфункция, определяемая любым из следующих признаков до рандомизации:

  • История Критерии общей терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI CTCAE; версия 4.0) Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) ≥3 степени или критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) Класс ≥ II
  • Стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, серьезная сердечная аритмия, не купируемая адекватными лекарствами, тяжелые нарушения проводимости или клинически значимое поражение клапанов
  • Неконтролируемые аритмии высокого риска (т. предсердная тахикардия с частотой сердечных сокращений >100/мин в покое, значительная желудочковая аритмия [желудочковая тахикардия] или атриовентрикулярная [АВ]-блокада более высокой степени [АВ-блокада второй степени типа 2 [Mobitz 2] или АВ-блокада третьей степени] )
  • Значительные симптомы (степень ≥2), относящиеся к дисфункции левого желудочка, сердечной аритмии или сердечной ишемии
  • Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до рандомизации
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.)
  • Признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ
  • Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) > 470 мс при скрининге.
  • Требования к оксигенотерапии