Niraparib en combinación con trastuzumab en cáncer de mama metastásico HER2+

Criterios de inclusión:

• Mujeres edad ≥ 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 (Karnofsky >60%).
• Pacientes con cáncer de mama metastásico.
• Cáncer de mama positivo para HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) determinado prospectivamente en el tumor primario por un laboratorio de patología local y definido como: puntuación de inmunohistoquímica (IHC) de 3+ y/o positivo por ISH (definido por índice de hibridación in situ de ≥ 2,0 para el número de copias del gen HER2 al número de copias del cromosoma 17). Se realizarán ensayos IHC e ISH; sin embargo, solo se requiere un resultado positivo para la elegibilidad.
• Receptor de estrógeno/progesterona positivo o enfermedad negativa permitida.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
• Pacientes en los que ha fallado al menos una terapia anti-HER2 en el entorno metastásico.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mL
  • plaquetas ≥100.000/mL
  • bilirrubina total ≤ límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) 5 ≤ X ULN institucional
  • creatinina ≤ LSN institucional O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial ≥ 50 % medida por ecocardiograma (preferido) o exploraciones de adquisición multigated (MUGA).
• Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
• El paciente es capaz de tomar medicación oral.
• Consentimiento informado firmado.
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar una forma altamente eficaz de anticoncepción hormonal o dos formas eficaces de anticoncepción no hormonal.

• La anticoncepción debe continuar durante la duración del tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. La anticoncepción anterior no es un requisito en el caso de cualquiera de los siguientes:

  • El paciente, o la pareja del paciente, se esteriliza quirúrgicamente.
  • La paciente mujer tiene > 45 años de edad y es posmenopáusica (no ha menstruado durante al menos 12 meses consecutivos)
  • La paciente se abstiene verdaderamente de la actividad sexual y cuando esta es la opción preferida para evitar la concepción y anticoncepción y/o estilo de vida habitual de la paciente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cáncer de mama metastásico que son HER2 positivas y NO han progresado con al menos una terapia previa dirigida a HER2 para la enfermedad metastásica
• Los pacientes que no se hayan recuperado de CTCAE, v. 4.03 grado 2 o toxicidades superiores de la terapia anterior hasta el punto en que sería apropiado volver a administrar la dosis no serán elegibles para el tratamiento del estudio. Los sujetos que reciben terapia semanal deben tener un período de lavado de quimioterapia previa de al menos una semana. El período de lavado para la quimioterapia administrada cada 2, 3 o 4 semanas será de 2, 3 y 4 semanas respectivamente, siempre que el sujeto se haya recuperado de las toxicidades de la terapia anterior, de modo que sea apropiado repetir el tratamiento.
• Los pacientes deben estar al menos dos semanas desde la RT anterior
• Los pacientes deben tener un período de lavado de una semana desde la terapia hormonal anterior (p. testosterona, estrógeno, progestina, antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina).
• El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen [utilizando la modalidad de imagen idéntica para cada evaluación, ya sea resonancia magnética o tomografía computarizada] durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no ha estado usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. La meningitis carcinomatosa impide que un paciente participe en el estudio independientemente de la estabilidad clínica.

Sin tratamiento anticancerígeno concurrente de ningún tipo.

• Pacientes con mutaciones germinales BRCA 1 o BRCA 2 conocidas
• El paciente se ha sometido a un tratamiento previo con un inhibidor de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) conocido.
• Tratamiento previo de una doxorubicina total >360 mg/m2 (o equivalente)
• El paciente tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [ARN del VHC] [cualitativo]).
• El paciente tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• No se permiten las terapias inmunosupresoras crónicas, incluidos los corticosteroides sistémicos o el uso simultáneo a corto plazo de terapias inmunosupresoras. El uso de corticosteroides a corto plazo debe interrumpirse al menos 2 semanas antes del tratamiento del estudio.
• Los pacientes con reacciones alérgicas conocidas de grado 2 o superior atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a niraparib no son elegibles para participar en el estudio.
• Los pacientes con reacciones alérgicas conocidas de grado 2 o superior atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de herceptin no son elegibles para participar en el estudio.
• La paciente está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

• Historial de neoplasias malignas no mamarias dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto por lo siguiente:

  • Carcinoma in situ (CIS) del cuello uterino
  • CEI del colon
  • Melanoma in situ
  • Carcinomas basocelulares y epidermoides de la piel
• El paciente se considera de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa que requiere tratamiento sistémico. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, neumonitis no infecciosa activa; trastorno convulsivo mayor no controlado; compresión inestable de la médula espinal; síndrome de la vena cava superior; o cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que pudiera interferir con la cooperación con los requisitos del estudio (incluida la obtención del consentimiento informado).

• Disfunción cardiopulmonar definida por cualquiera de los siguientes antes de la aleatorización:

  • Antecedentes de criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE; versión 4.0) Grado ≥3 insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF) o criterios de la New York Heart Association (NYHA) Clase ≥ II
  • Angina de pecho que requiere medicación antianginosa, arritmia cardíaca grave no controlada con la medicación adecuada, alteración grave de la conducción o enfermedad valvular clínicamente significativa
  • Arritmias no controladas de alto riesgo (es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca >100/min en reposo, arritmia ventricular significativa [taquicardia ventricular] o bloqueo auriculoventricular [AV] de mayor grado [bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2] o bloqueo AV de tercer grado] )
  • Síntomas significativos (Grado ≥2) relacionados con disfunción ventricular izquierda, arritmia cardíaca o isquemia cardíaca
  • Infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la aleatorización
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >180 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg)
  • Evidencia de infarto transmural en el ECG
  • Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) >470 ms en la selección.
  • Necesidad de oxigenoterapia