Niraparib i kombination med Trastuzumab vid metastaserad HER2+ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Kvinnor ålder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus 0-2 (Karnofsky >60%).
• Patienter med metastaserad bröstcancer.
• HER2 (human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2)-positiv bröstcancer prospektivt bestämd på primärtumören av ett lokalt patologiskt laboratorium och definierad som: Immunohistokemi (IHC) poäng på 3+ och/eller positiv av ISH (definierad av In Situ Hybridization ratio av ≥ 2,0 för antalet kopior av HER2-genen till antalet kopior av kromosom 17). Både IHC- och ISH-analyser kommer att utföras; dock krävs endast ett positivt resultat för att bli behörig.
• Östrogen/progesteronreceptor positiv ELLER negativ sjukdom tillåts.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
• Patienter som har misslyckats med minst en anti-HER2-behandling i metastaserande miljö.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥1 500/ml
  • trombocyter ≥100 000/ml
  • total bilirubin ≤ institutionell övre normalgräns (ULN)
  • aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) 5 ≤ X institutionell ULN
  • kreatinin ≤ institutionell ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % mätt med ekokardiogram (föredraget) eller multigated acquisition (MUGA) skanningar.
• Villig och kan följa protokollets krav.
• Patienten kan ta oral medicin.
• Undertecknat informerat samtycke.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda en mycket effektiv form av hormonell preventivmedel eller två effektiva former av icke-hormonell preventivmedel.

• Preventivmedel måste fortsätta under studiebehandlingens varaktighet och i 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Ovanstående preventivmedel är inte ett krav i fallet med något av följande:

  • Patienten, eller partner till patienten, steriliseras kirurgiskt.
  • Den kvinnliga patienten är >45 år och är postmenopausal (har inte haft menstruation på minst 12 månader i följd
  • Patienten avstår verkligen från sexuell aktivitet och när detta är det föredragna alternativet för att undvika befruktning och preventivmedel och/eller patientens vanliga livsstil.

Exklusions kriterier:

• Metastaserande bröstcancerpatienter som är HER2-positiva och INTE har utvecklats på minst en tidigare HER2-riktad behandling för metastaserande sjukdom
• Patienter som inte har återhämtat sig från CTCAE, v. 4.03 grad 2 eller högre toxicitet av tidigare terapi till den grad att de skulle vara lämpliga för omdosering kommer inte att vara kvalificerade för studiebehandling. Försökspersoner som får behandling varje vecka måste ha en tvättperiod från tidigare kemoterapi på minst en vecka. Uttvättningsperioden för kemoterapi som administreras var 2:e, 3:e eller 4:e vecka kommer att vara 2, 3 respektive 4 veckor, förutsatt att patienten har återhämtat sig från toxicitet från tidigare terapi så att återbehandling är lämplig.
• Patienterna måste vara minst två veckor från föregående RT
• Patienterna måste ha en uttvättningsperiod på en vecka från tidigare hormonbehandling (t. testosteron, östrogen, gestagen, gonadotropinfrisättande hormonantagonist).
• Patienten har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.

Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling [med identisk bildbehandlingsmodalitet för varje bedömning, antingen MRT eller CT-skanning] i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och har inte använt steroider under minst 7 dagar före studiebehandlingen. Karcinomatös meningit hindrar en patient från att delta i studien oavsett klinisk stabilitet.

Ingen samtidig anticancerbehandling av något slag

• Patienter med kända könsceller BRCA 1 eller BRCA 2 mutationer
• Patienten har genomgått tidigare behandling med en känd poly(ADP-ribos)-polymeras (PARP)-hämmare.
• Tidigare behandling av totalt doxorubicin >360 mg/m2 (eller motsvarande)
• Patienten har känt aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B-ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus ribonukleinsyra [HCV RNA] [kvalitativ] detekteras).
• Patienten har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Kroniska immunsuppressiva terapier inklusive systemiska kortikosteroider eller samtidig kortvarig användning av immunsuppressiva terapier är inte tillåtna. Korttidsanvändning av kortikosteroider måste avbrytas minst 2 veckor före studiebehandling.
• Patienter med kända allergiska reaktioner av grad 2 eller högre tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som niraparib är inte kvalificerade för studieregistrering.
• Patienter med kända allergiska reaktioner av grad 2 eller högre tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som herceptin är inte berättigade till studieregistrering.
• Patienten är gravid eller ammar, eller förväntar sig att få barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

• Historik av icke-bröstmaligniteter inom de 5 åren före studiestart, med undantag för följande:

  • Carcinom in situ (CIS) i livmoderhalsen
  • CIS i tjocktarmen
  • Melanom in situ
  • Basalcells- och skivepitelcancer i huden
• Patienten anses vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Specifika exempel inkluderar, men är inte begränsade till, aktiv, icke-infektiös pneumonit; okontrollerad allvarlig anfallsstörning; instabil ryggmärgskompression; superior vena cava syndrom; eller någon psykiatrisk eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med studiens krav (inklusive inhämtning av informerat samtycke).

• Kardiopulmonell dysfunktion definierad av något av följande före randomisering:

  • Historik om National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE; Version 4.0) Grad ≥3 symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) eller New York Heart Association (NYHA) kriterier Klass ≥ II
  • Angina pectoris som kräver medicin mot angina, allvarlig hjärtarytmi som inte kontrolleras av adekvat medicinering, allvarlig överledningsstörning eller kliniskt signifikant klaffsjukdom
  • Högrisk okontrollerade arytmier (dvs. förmakstakykardi med hjärtfrekvens >100/min i vila, signifikant ventrikulär arytmi [ventrikulär takykardi] eller högre grad atrioventrikulärt [AV]-block [andra gradens AV-block Typ 2 [Mobitz 2] eller tredje gradens AV-block] )
  • Signifikanta symtom (grad ≥2) relaterade till vänsterkammardysfunktion, hjärtarytmi eller hjärtischemi
  • Hjärtinfarkt inom 12 månader före randomisering
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg)
  • Bevis för transmural infarkt på EKG
  • Hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (QTc) förlängning >470 msek vid screening.
  • Krav på syrgasbehandling