Niraparib in associazione con trastuzumab nel carcinoma mammario HER2+ metastatico

Criterio di inclusione:

• Donne di età ≥ 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 (Karnofsky >60%).
• Pazienti con carcinoma mammario metastatico.
• Carcinoma mammario positivo per HER2 (recettore del fattore di crescita epidermico umano 2) determinato prospetticamente sul tumore primario da un laboratorio di patologia locale e definito come: punteggio immunoistochimico (IHC) di 3+ ​​e/o positivo mediante ISH (definito dal rapporto di ibridazione in situ di ≥ 2,0 per il numero di copie del gene HER2 rispetto al numero di copie del cromosoma 17). Saranno eseguiti entrambi i saggi IHC e ISH; tuttavia, per l'ammissibilità è richiesto un solo risultato positivo.
• Recettore per estrogeni/progesterone positivo o malattia negativa consentita.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.
• Pazienti che hanno fallito almeno una terapia anti-HER2 nel setting metastatico.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mL
  • piastrine ≥100.000/mL
  • bilirubina totale ≤ limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) 5 ≤ X ULN istituzionale
  • creatinina ≤ ULN istituzionale O clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≥ 50% misurata mediante ecocardiogramma (preferito) o scansioni di acquisizione multigate (MUGA).
• Disposti e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Il paziente è in grado di assumere farmaci per via orale.
• Consenso informato firmato.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare una forma altamente efficace di contraccezione ormonale o due forme efficaci di contraccezione non ormonale.

• La contraccezione deve continuare per la durata del trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. La contraccezione di cui sopra non è un requisito nel caso di uno qualsiasi dei seguenti:

  • Il paziente, o il partner del paziente, viene sterilizzato chirurgicamente.
  • La paziente di sesso femminile ha >45 anni ed è in postmenopausa (non ha avuto le mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi
  • Il paziente si astiene veramente dall'attività sessuale e quando questa è l'opzione preferita per evitare il concepimento e la contraccezione e/o lo stile di vita abituale del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con carcinoma mammario metastatico che sono HER2 positivi e NON sono progrediti con almeno una precedente terapia mirata a HER2 per la malattia metastatica
• I pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità CTCAE, v. 4.03 di grado 2 o superiore della terapia precedente al punto da rendere appropriato il nuovo dosaggio non saranno idonei per il trattamento in studio. I soggetti che ricevono una terapia settimanale devono avere un periodo di sospensione dalla precedente chemioterapia di almeno una settimana. Il periodo di sospensione per la chemioterapia somministrata ogni 2, 3 o 4 settimane sarà rispettivamente di 2, 3 e 4 settimane, a condizione che il soggetto si sia ripreso dalle tossicità della terapia precedente in modo tale che il ritrattamento sia appropriato.
• I pazienti devono avere almeno due settimane dalla precedente RT
• I pazienti devono avere un periodo di sospensione di una settimana dalla precedente terapia ormonale (ad es. testosterone, estrogeni, progestinici, antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine).
• Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging [utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, MRI o TAC] per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non hanno utilizzato steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio. La meningite carcinomatosa preclude a un paziente la partecipazione allo studio indipendentemente dalla stabilità clinica.

Nessun trattamento antitumorale concomitante di alcun tipo

• Pazienti con mutazioni note di BRCA 1 o BRCA 2 nella linea germinale
• Il paziente è stato sottoposto a precedente trattamento con un noto inibitore della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP).
• Precedente trattamento di una doxorubicina totale >360 mg/m2 (o equivalente)
• Il paziente ha un'epatite B attiva nota (p. es., l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (p. es., viene rilevato l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C [HCV RNA] [qualitativo]).
• Il paziente ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Non sono consentite terapie immunosoppressive croniche inclusi corticosteroidi sistemici o l'uso concomitante a breve termine di terapie immunosoppressive. L'uso di corticosteroidi a breve termine deve essere interrotto almeno 2 settimane prima del trattamento in studio.
• I pazienti con reazioni allergiche note di grado 2 o superiore attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a niraparib non sono idonei per l'arruolamento nello studio.
• I pazienti con reazioni allergiche note di grado 2 o superiore attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a herceptin non sono idonei per l'arruolamento nello studio.
• - La paziente è incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

• Storia di tumori maligni non mammari nei 5 anni precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione di quanto segue:

  • Carcinoma in situ (CIS) della cervice
  • CIS del colon
  • Melanoma in situ
  • Carcinomi a cellule basali e a cellule squamose della pelle
• Il paziente è considerato a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. Esempi specifici includono, ma non sono limitati a, polmonite attiva, non infettiva; disturbo convulsivo maggiore incontrollato; compressione instabile del midollo spinale; sindrome della vena cava superiore; o qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio (incluso l'ottenimento del consenso informato).

• Disfunzione cardiopolmonare come definita da uno qualsiasi dei seguenti prima della randomizzazione:

  • Storia dei Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE; versione 4.0) Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) di grado ≥3 o classe ≥ II dei criteri della New York Heart Association (NYHA)
  • Angina pectoris che richiede farmaci anti-angina, grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati, grave anomalia della conduzione o malattia valvolare clinicamente significativa
  • Aritmie incontrollate ad alto rischio (es. tachicardia atriale con una frequenza cardiaca >100/min a riposo, aritmia ventricolare significativa [tachicardia ventricolare] o blocco atrioventricolare [AV] di grado superiore [blocco AV di secondo grado tipo 2 [Mobitz 2] o blocco AV di terzo grado] )
  • Sintomi significativi (grado ≥2) relativi a disfunzione ventricolare sinistra, aritmia cardiaca o ischemia cardiaca
  • Infarto del miocardio entro 12 mesi prima della randomizzazione
  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg)
  • Evidenza di infarto transmurale all'ECG
  • Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 470 msec allo screening.
  • Obbligo di ossigenoterapia