Niraparib v kombinaci s trastuzumabem u metastatického HER2+ karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Ženy ve věku ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 (Karnofsky >60 %).
• Pacientky s metastatickým karcinomem prsu.
• HER2 (receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2)-pozitivní karcinom prsu prospektivně stanovený na primárním nádoru místní patologickou laboratoří a definovaný jako: Imunohistochemické (IHC) skóre 3+ a/nebo pozitivní pomocí ISH (definováno In situ hybridizačním poměrem ≥ 2,0 pro počet kopií genu HER2 k počtu kopií chromozomu 17). Budou provedeny testy IHC i ISH; pro způsobilost je však vyžadován pouze jeden kladný výsledek.
• Estrogen/progesteron receptor pozitivní NEBO negativní onemocnění povoleno.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.
• Pacienti, u kterých selhala alespoň jedna anti-HER2 terapie v metastatickém nastavení.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/ml
  • krevní destičky ≥100 000/ml
  • celkový bilirubin ≤ ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) 5 ≤ X institucionální ULN
  • kreatinin ≤ ústavní ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno pomocí echokardiogramu (preferováno) nebo skenů s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
• Ochotný a schopný dodržet požadavky protokolu.
• Pacient je schopen užívat léky perorálně.
• Podepsaný informovaný souhlas.
• Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat jednu vysoce účinnou formu hormonální antikoncepce nebo dvě účinné formy nehormonální antikoncepce.

• Antikoncepce musí pokračovat po dobu trvání zkoumané léčby a 7 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby. Výše uvedená antikoncepce není požadavkem v případě některého z následujících případů:

  • Pacient nebo partner pacienta je chirurgicky sterilizován.
  • Pacientce je >45 let a je po menopauze (nemenstruovala alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců
  • Pacient se skutečně zdržuje sexuální aktivity a pokud je to preferovaná možnost, vyhnout se početí a antikoncepci a/nebo obvyklému životnímu stylu pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Pacientky s metastatickým karcinomem prsu, které jsou HER2 pozitivní a NEPROgresovaly alespoň jednu předchozí terapii metastatického onemocnění cílenou na HER2
• Pacienti, kteří se neuzdravili z CTCAE, v. 4.03, stupeň 2 nebo vyšší toxicity předchozí terapie do té míry, že by bylo vhodné pro opětovné podání dávky, nebudou způsobilí pro studijní léčbu. Subjekty, které dostávají týdenní terapii, musí mít vymývací období z předchozí chemoterapie alespoň jeden týden. Vymývací období pro chemoterapii podávanou každé 2, 3 nebo 4 týdny bude 2, 3 a 4 týdny, v tomto pořadí, za předpokladu, že se subjekt zotavil z toxicity předchozí terapie, takže je vhodné přeléčení.
• Pacienti musí být alespoň dva týdny od předchozí RT
• Pacientky musí mít týdenní vymývací období od předchozí hormonální terapie (např. testosteron, estrogen, progestin, antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin).
• Pacient má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.

Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazením [za použití stejné zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT sken] po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívali steroidy alespoň 7 dní před léčbou ve studii. Karcinomatózní meningitida vylučuje účast pacienta ve studii bez ohledu na klinickou stabilitu.

Žádná souběžná protirakovinná léčba jakéhokoli typu

• Pacienti se známými zárodečnými mutacemi BRCA 1 nebo BRCA 2
• Pacient podstoupil předchozí léčbu známým inhibitorem poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP).
• Předchozí léčba celkovým doxorubicinem >360 mg/m2 (nebo ekvivalentem)
• Pacient má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [HCV RNA] [kvalitativní]).
• Pacient má v anamnéze známý virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Chronická imunosupresivní terapie včetně systémových kortikosteroidů nebo současné krátkodobé užívání imunosupresivních terapií není povoleno. Krátkodobé užívání kortikosteroidů musí být přerušeno nejméně 2 týdny před léčbou ve studii.
• Pacienti se známými alergickými reakcemi stupně 2 nebo vyšším přisuzovanými sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako niraparib nejsou způsobilí pro zařazení do studie.
• Pacienti se známými alergickými reakcemi stupně 2 nebo vyšším přisuzovanými sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako herceptin nejsou způsobilí pro zařazení do studie.
• Pacientka je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

• Anamnéza nemaligních nádorů prsu během 5 let před vstupem do studia, s výjimkou následujících:

  • Karcinom in situ (CIS) děložního čípku
  • CIS tlustého střeva
  • Melanom in situ
  • Bazaliomy a spinocelulární karcinomy kůže
• Pacient je považován za slabého zdravotního rizika v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní infekce, která vyžaduje systémovou léčbu. Specifické příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na aktivní, neinfekční pneumonitidu; nekontrolované velké záchvatové onemocnění; nestabilní komprese míchy; syndrom horní duté žíly; nebo jakékoli psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie (včetně získání informovaného souhlasu).

• Kardiopulmonální dysfunkce definovaná kterýmkoli z následujících před randomizací:

  • Historie National Cancer Institute Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (NCI CTCAE; verze 4.0) Stupeň ≥3 symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) nebo kritéria New York Heart Association (NYHA) Třída ≥ II
  • Angina pectoris vyžadující léky proti angíně, závažná srdeční arytmie nekontrolovaná adekvátní medikací, závažná porucha vedení nebo klinicky významné onemocnění chlopní
  • Vysoce rizikové nekontrolované arytmie (tj. síňová tachykardie se srdeční frekvencí >100/min v klidu, významná komorová arytmie [komorová tachykardie] nebo atrioventrikulární [AV] blok vyššího stupně [AV blok druhého stupně Typ 2 [Mobitz 2] nebo AV blok třetího stupně] )
  • Významné příznaky (stupeň ≥2) související s dysfunkcí levé komory, srdeční arytmií nebo srdeční ischémií
  • Infarkt myokardu během 12 měsíců před randomizací
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg)
  • Průkaz transmurálního infarktu na EKG
  • Prodloužení QT intervalu (QTc) korigovaného na srdeční frekvenci > 470 ms při screeningu.
  • Požadavek na kyslíkovou terapii