Réévaluation de l'essai REVISE (Inhibition of Stress Erosions) (REVISE)

Contexte : Depuis 40 ans, la prévention pharmacologique des saignements gastro-intestinaux (GI) liés aux ulcères de stress avec suppression de l'acide a été la norme de soins pour les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement. Dans le monde, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont plus couramment utilisés que les antagonistes des récepteurs de l'histamine-2. Des études observationnelles et la dernière méta-analyse en réseau suggèrent que les IPP augmentent le risque de pneumonie associée à la ventilation assistée (PAV) et d'infection à Clostridioides difficile (ICD). Cependant, un récent essai randomisé de grande envergure a montré que le pantoprazole n'avait aucun impact sur le critère de jugement principal de la mortalité à 90 jours. Le résultat secondaire (composite de pneumonie, saignement gastro-intestinal, ICD et ischémie myocardique aiguë) n'était pas différent entre les groupes. Bien que le pantoprazole ait été associé à un taux significativement plus faible de saignements gastro-intestinaux, certains événements hémorragiques n'ont nécessité aucune transfusion sanguine, endoscopie ou autre intervention diagnostique ou thérapeutique, ce qui remet en question l'importance réelle de ces saignements pour le patient. De plus, les patients avec une gravité élevée de la maladie sous pantoprazole avaient un risque de décès significatif et inexplicable plus élevé que ceux recevant un placebo.

Essai pilote REVISE : Nous avons terminé l'essai pilote REVISE sur 91 patients au Canada, en Australie et en Arabie saoudite, démontrant un taux de consentement élevé (77,8 %) ; taux de recrutement (2,6 patients/mois/centre) ; et l'adhésion au protocole (96,8 %), établissant ainsi avec succès la faisabilité d'un essai REVISE plus important.

Objectifs de l'essai REVISE : Déterminer, chez les patients ventilés mécaniquement, l'effet du pantoprazole par rapport au placebo sur le critère principal d'efficacité des saignements GI supérieurs cliniquement importants et le critère principal d'innocuité de la mortalité à 90 jours. Les critères de jugement secondaires sont la PAV, l'ICD, les lésions rénales aiguës, la mortalité hospitalière et les saignements gastro-intestinaux importants pour le patient. Les résultats tertiaires sont le concentré de globules rouges transfusés, la créatinine sérique, la durée de la ventilation mécanique, la durée du séjour en USI et la durée du séjour à l'hôpital.

Méthodes : Nous inclurons 4 800 patients en soins intensifs âgés de plus de 18 ans qui ont une durée prévue de ventilation mécanique de ≥ 48 heures. Les critères d'exclusion sont les saignements gastro-intestinaux aigus ou récents, la double thérapie antiplaquettaire, la thérapie antiplaquettaire et anticoagulante combinée, le pronostic sans espoir ou l'intention de retirer l'assistance médicale avancée, et l'inscription antérieure à cet essai ou à un essai confondant. Les patients seront randomisés selon une répartition fixe 1:1, stratifiée par centre et suppression de l'acide pré-USI (strates « démarrer ou ne pas démarrer » et strates « continuer ou interrompre »). Les coordonnateurs de recherche obtiendront un consentement éclairé en utilisant un modèle de consentement différé ou a priori. Les pharmaciens de l'étude obtiendront une allocation masquée sur le site Web de REVISE ; tous les membres de l'équipe de recherche et de l'équipe clinique, les patients et les familles seront en aveugle. Les patients recevront du pantoprazole 40 mg ou un placebo identique par voie intraveineuse quotidiennement pendant leur séjour aux soins intensifs jusqu'à 90 jours ou jusqu'à : 1) l'arrêt réussi de la ventilation mécanique pendant > 48 heures ; 2) développement de saignements gastro-intestinaux cliniquement importants, ou 3) décès en soins intensifs. Les analyses se feront en intention de traiter et par protocole.

Collaborations : REVISE sera mené en collaboration avec le Canadian Critical Care Trials Group, le Critical Care Trials Group australien et néo-zélandais, d'autres consortiums et des chercheurs intéressés, sous les auspices de l'International Forum for Acute Care Trialists.

Impératif éthique : De nombreux facteurs convergent pour souligner l'impératif éthique de RÉVISE. Les soins intensifs ont évolué, les normes de recherche se sont améliorées, l'épidémiologie a peut-être changé, les rapports risque/bénéfice et coût/bénéfice de la prophylaxie peuvent avoir changé. Ainsi, la prophylaxie des ulcères de stress peut devoir être RÉVISÉE.

Pertinence : La plupart des patients ventilés mécaniquement dans le monde reçoivent une prophylaxie quotidienne contre les ulcères de stress, bien qu'il existe des variations telles que certains centres n'en utilisent pas. De nombreux ECR sur la prophylaxie des ulcères de stress ont été menés il y a 10 à 30 ans, plusieurs présentent un risque modéré ou élevé de biais, et les cointerventions peuvent ne pas refléter les soins intensifs actuels. Un essai récent à grande échelle a soulevé des inquiétudes quant au décès associé au pantoprazole dans le sous-groupe de patients les plus gravement malades. Bien que les événements hémorragiques gastro-intestinaux aient été moins fréquents, ils n'étaient peut-être pas importants pour le patient et aucun autre bénéfice n'a été observé. Le consensus au sein de la communauté scientifique et clinique est que l'équilibre demeure quant à savoir si l'utilisation systématique du pantoprazole doit se poursuivre pour la prophylaxie des ulcères de stress pendant une maladie grave. La question est particulièrement importante pour les patients qui reçoivent une suppression de l'acide pré-USI, ceux qui reçoivent une nutrition entérale et ceux à haut risque de décès. Aujourd'hui, les complications infectieuses des IPP sont apparues comme potentiellement plus fréquentes et plus graves que les saignements gastro-intestinaux supérieurs. Le nombre de prophylaxies nécessaires pour prévenir 1 saignement gastro-intestinal et le coût par saignement gastro-intestinal évité peuvent être très élevés ; de plus, le nombre de blessures nécessaires pour provoquer 1 épisode de PVA ou d'ICD peut être faible. Les lignes directrices récentes sur la pratique sont contradictoires. Les doutes qui subsistent quant à l'efficacité et à l'innocuité des IPP incitent à réexaminer la prophylaxie universelle en vue d'une éventuelle désadoption. Aligné sur la campagne « Choisir judicieusement », REVISE et l'évaluation économique associée (E-REVISE) seront intégrés dans les lignes directrices pour informer la pratique mondiale.