Re-Evaluating the Inhibition of Stress Erosions (REVISE) Trial (REVISE)

Hintergrund: Seit 40 Jahren ist die pharmakologische Vorbeugung von stressbedingten gastrointestinalen (GI) Blutungen mit Säureunterdrückung der Behandlungsstandard für maschinell beatmete Intensivpatienten. Protonenpumpenhemmer (PPI) werden weltweit häufiger eingesetzt als Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten. Beobachtungsstudien und die neueste Netzwerk-Metaanalyse deuten darauf hin, dass PPI das Risiko einer beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP) und einer Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) erhöhen. Eine kürzlich durchgeführte große randomisierte Studie zeigte jedoch, dass Pantoprazol keinen Einfluss auf den primären Endpunkt der 90-Tage-Sterblichkeit hatte. Das sekundäre Ergebnis (eine Kombination aus Pneumonie, gastrointestinaler Blutung, CDI und akuter myokardialer Ischämie) war zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich. Obwohl Pantoprazol mit einer signifikant geringeren Rate an gastrointestinalen Blutungen in Verbindung gebracht wurde, erforderten einige Blutungsereignisse keine Bluttransfusion, Endoskopie oder andere diagnostische oder therapeutische Eingriffe, was die Frage aufwirft, ob diese Blutungen wirklich für den Patienten wichtig waren. Darüber hinaus hatten Patienten mit hoher Krankheitsschwere unter Pantoprazol ein signifikantes, unerklärliches höheres Sterberisiko als diejenigen, die Placebo erhielten.

Pilotstudie REVISE: Wir haben die Pilotstudie REVISE mit 91 Patienten in Kanada, Australien und Saudi-Arabien abgeschlossen und dabei eine hohe Zustimmungsrate (77,8 %) gezeigt; Rekrutierungsrate (2,6 Patienten/Monat/Zentrum); und Einhaltung des Protokolls (96,8 %), wodurch die Machbarkeit einer größeren REVISE-Studie erfolgreich nachgewiesen wurde.

Ziele der REVISE-Studie: Bestimmung der Wirkung von Pantoprazol im Vergleich zu Placebo bei künstlich beatmeten Patienten auf den primären Wirksamkeitsendpunkt klinisch relevanter Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und den primären Sicherheitsendpunkt der 90-Tage-Sterblichkeit. Sekundäre Outcomes sind VAP, CDI, akutes Nierenversagen, Krankenhausmortalität und patientenrelevante GI-Blutungen. Tertiäre Ergebnisse sind transfundierte Erythrozytenkonzentrate, Serumkreatinin, Dauer der mechanischen Beatmung, Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und Dauer des Krankenhausaufenthalts.

Methoden: Wir werden 4.800 Intensivpatienten > 18 Jahre einschließen, die eine voraussichtliche Dauer der mechanischen Beatmung von ≥ 48 Stunden haben. Ausschlusskriterien sind akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Blutungen, duale Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern, kombinierte Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien, hoffnungslose Prognose oder Absicht, die erweiterte Lebenserhaltung abzubrechen, und frühere Teilnahme an dieser oder einer verwirrenden Studie. Die Patienten werden in einer festen 1:1-Zuordnung randomisiert, stratifiziert nach Zentrum und Säuresuppression vor der Intensivstation (Schichten „Start oder kein Start“ und Schichten „Fortsetzen oder Absetzen“). Forschungskoordinatoren erhalten eine informierte Einwilligung unter Verwendung eines verzögerten oder a priori-Zustimmungsmodells. Studienapotheker erhalten eine verdeckte Zuordnung von der REVISE-Website; Alle Mitglieder des Forschungsteams und des klinischen Teams, Patienten und Familien werden verblindet. Die Patienten erhalten täglich intravenös 40 mg Pantoprazol oder ein identisches Placebo, während sie sich auf der Intensivstation bis zu 90 Tage befinden oder bis: 1) die mechanische Beatmung erfolgreich für > 48 Stunden abgesetzt wurde; 2) Entwicklung einer klinisch bedeutsamen GI-Blutung oder 3) Tod auf der Intensivstation. Die Analysen erfolgen nach Intention-to-Treat und nach Protokoll.

Kooperationen: REVISE wird in Zusammenarbeit mit der Canadian Critical Care Trials Group, der Australian and New Zealand Critical Care Trials Group, anderen Konsortien und interessierten Forschern unter der Schirmherrschaft des International Forum for Acute Care Trialists durchgeführt.

Ethischer Imperativ: Viele Faktoren treffen zusammen, um den ethischen Imperativ für REVISE zu unterstreichen. Die Intensivpflege hat sich weiterentwickelt, die Forschungsstandards haben sich verbessert, die Epidemiologie hat sich möglicherweise geändert, das Risiko-Nutzen- und das Kosten-Nutzen-Verhältnis der Prophylaxe haben sich möglicherweise verschoben. Daher muss die Prophylaxe von Stressgeschwüren möglicherweise ÜBERARBEITET werden.

Relevanz: Die meisten mechanisch beatmeten Patienten auf der ganzen Welt erhalten eine tägliche Stressulcus-Prophylaxe, obwohl es Variationen gibt, so dass einige Zentren keine verwenden. Viele RCTs zur Prophylaxe von Stressgeschwüren wurden vor 10–30 Jahren durchgeführt, einige weisen ein moderates oder hohes Bias-Risiko auf, und Co-Interventionen spiegeln möglicherweise nicht die aktuelle Intensivversorgung wider. Eine kürzlich durchgeführte große Studie hat Bedenken hinsichtlich des Todes im Zusammenhang mit Pantoprazol in der Untergruppe der am schwersten erkrankten Patienten geäußert. Obwohl gastrointestinale Blutungen weniger häufig auftraten, waren sie möglicherweise nicht für den Patienten wichtig, und es wurden keine anderen Vorteile beobachtet. In der wissenschaftlichen und klinischen Gemeinschaft herrscht Konsens darüber, ob die routinemäßige Anwendung von Pantoprazol zur Prophylaxe von Stressgeschwüren während einer kritischen Erkrankung fortgesetzt werden sollte. Die Frage ist besonders wichtig für Patienten, die vor der Intensivstation eine Säureunterdrückung erhalten, solche, die enterale Ernährung erhalten, und solche mit hohem Sterberisiko. Heutzutage haben sich infektiöse Komplikationen von PPI als potenziell häufiger und schwerwiegender erwiesen als Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt. Die Anzahl, die zur Prophylaxe benötigt wird, um 1 GI-Blutung zu verhindern, und die Kosten pro verhinderter GI-Blutung können sehr hoch sein; Darüber hinaus kann die Anzahl, die erforderlich ist, um eine VAP- oder CDI-Episode zu verursachen, gering sein. Aktuelle Praxisrichtlinien sind widersprüchlich. Verbleibende Zweifel an der Wirksamkeit und Sicherheit von PPI erfordern eine erneute Überprüfung der universellen Prophylaxe auf eine mögliche Deadoption. Im Einklang mit der „Choosing Wisely“-Kampagne werden REVISE und die begleitende wirtschaftliche Bewertung (E-REVISE) in Richtlinien aufgenommen, um die globale Praxis zu informieren.