Ensayo de reevaluación de la inhibición de las erosiones por estrés (REVISE) (REVISE)

Antecedentes: durante 40 años, la prevención farmacológica del sangrado gastrointestinal (GI) relacionado con úlceras de estrés con supresión de ácido ha sido el estándar de atención para los pacientes de la UCI con ventilación mecánica. En todo el mundo, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se usan con más frecuencia que los antagonistas de los receptores de histamina-2. Los estudios observacionales y el último metanálisis en red sugieren que los IBP aumentan el riesgo de neumonía asociada al ventilador (VAP) y de infección por Clostridioides difficile (CDI). Sin embargo, un gran ensayo aleatorizado reciente mostró que pantoprazol no tuvo impacto en el resultado primario de mortalidad a los 90 días. El resultado secundario (una combinación de neumonía, hemorragia gastrointestinal, CDI e isquemia miocárdica aguda) no fue diferente entre los grupos. Aunque el pantoprazol se asoció con una tasa significativamente más baja de hemorragia gastrointestinal, algunos eventos hemorrágicos no requirieron transfusión de sangre, endoscopia u otras intervenciones diagnósticas o terapéuticas, lo que pone en duda si estas hemorragias eran realmente importantes para el paciente. Además, los pacientes con alta gravedad de la enfermedad que tomaban pantoprazol tenían un riesgo de muerte significativo e inexplicable más alto que los que recibían placebo.

Ensayo piloto REVISE: completamos el ensayo piloto REVISE de 91 pacientes en Canadá, Australia y Arabia Saudita, demostrando una alta tasa de consentimiento (77,8 %); tasa de reclutamiento (2,6 pacientes/mes/centro); y cumplimiento del protocolo (96,8 %), estableciendo así con éxito la viabilidad de un ensayo REVISE más grande.

Objetivos del ensayo REVISE: Determinar, entre pacientes con ventilación mecánica, el efecto de pantoprazol versus placebo en el resultado primario de eficacia de hemorragia digestiva alta clínicamente importante y el resultado primario de seguridad de mortalidad a los 90 días. Los resultados secundarios son VAP, CDI, lesión renal aguda, mortalidad hospitalaria y hemorragia gastrointestinal importante para el paciente. Los resultados terciarios son concentrados de glóbulos rojos transfundidos, creatinina sérica, duración de la ventilación mecánica, duración de la estancia en la UCI y duración de la estancia hospitalaria.

Métodos: Incluiremos 4.800 pacientes de UCI > 18 años que tengan una duración prevista de ventilación mecánica de ≥ 48 horas. Los criterios de exclusión son sangrado gastrointestinal agudo o reciente, terapia antiplaquetaria dual, terapia combinada de antiplaquetarios y anticoagulantes, pronóstico desesperado o intención de retirar el soporte vital avanzado, y participación previa en este ensayo o en un ensayo de confusión. Los pacientes serán aleatorizados en una asignación fija de 1:1, estratificada por centro y supresión ácida previa a la UCI (estratos de 'iniciar o no comenzar' y estratos de 'continuar o interrumpir'). Los coordinadores de investigación obtendrán el consentimiento informado utilizando un modelo de consentimiento diferido o a priori. Los farmacéuticos del estudio obtendrán la asignación oculta del sitio web REVISE; todos los miembros del equipo de investigación y del equipo clínico, los pacientes y las familias estarán cegados. Los pacientes recibirán pantoprazol 40 mg o un placebo idéntico por vía intravenosa todos los días mientras estén en la UCI hasta 90 días o hasta que: 1) se interrumpa con éxito la ventilación mecánica durante >48 horas; 2) desarrollo de hemorragia GI clínicamente importante, o 3) muerte en la UCI. Los análisis serán por intención de tratar y por protocolo.

Colaboraciones: REVISE se llevará a cabo en colaboración con el Canadian Critical Care Trials Group, el Australian and New Zealand Critical Care Trials Group, otros consorcios e investigadores interesados, bajo los auspicios del International Forum for Acute Care Trialists.

Imperativo ético: muchos factores convergen para subrayar el imperativo ético de REVISE. La atención crítica ha evolucionado, los estándares de investigación han mejorado, la epidemiología puede haber cambiado, las relaciones riesgo:beneficio y costo:beneficio de la profilaxis pueden haber cambiado. Por lo tanto, es posible que sea necesario REVISAR la profilaxis de las úlceras por estrés.

Relevancia: La mayoría de los pacientes con ventilación mecánica en todo el mundo reciben profilaxis diaria para las úlceras por estrés, aunque existe una variación tal que algunos centros no la usan. Muchos ECA de profilaxis de úlceras por estrés se realizaron hace 10 a 30 años, varios tienen un riesgo de sesgo moderado o alto y es posible que las cointervenciones no reflejen la atención crítica actual. Un gran ensayo reciente planteó preocupaciones sobre la muerte asociada con pantoprazol en el subgrupo de pacientes más gravemente enfermos. Aunque los eventos de sangrado GI fueron menos frecuentes, es posible que no hayan sido importantes para el paciente y no se observaron otros beneficios. El consenso en la comunidad científica y clínica es que persiste el equilibrio con respecto a si el uso rutinario de pantoprazol debe continuar para la profilaxis de úlceras por estrés durante enfermedades críticas. La pregunta es especialmente importante para los pacientes que reciben supresión de ácido antes de la UCI, los que reciben nutrición enteral y los que tienen un alto riesgo de muerte. Hoy en día, las complicaciones infecciosas de los IBP han surgido como potencialmente más frecuentes y graves que la hemorragia digestiva alta. El número necesario de profilaxis para prevenir una hemorragia GI y el costo por hemorragia GI evitada pueden ser muy altos; además, el número necesario a dañar para causar 1 episodio de VAP o CDI puede ser bajo. Las pautas de práctica recientes son contradictorias. Las dudas restantes sobre la eficacia y la seguridad de los IBP instan a reexaminar la profilaxis universal para una posible retirada. En línea con la campaña 'Choosing Wisely', REVISE y la evaluación económica complementaria (E-REVISE) se incorporarán a las pautas para informar la práctica global.