Opnieuw evalueren van de remming van stress-erosies (REVISE) Trial (REVISE)

Achtergrond: Al 40 jaar is farmacologische preventie van aan stresszweren gerelateerde gastro-intestinale (GI) bloedingen met zuuronderdrukking de standaardbehandeling voor mechanisch beademde IC-patiënten. Wereldwijd worden protonpompremmers (PPI's) vaker gebruikt dan histamine-2-receptorantagonisten. Observationele studies en de meest recente meta-analyse van het netwerk suggereren dat PPI's het risico op ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) en Clostridioides difficile-infectie (CDI) verhogen. Een recente grote gerandomiseerde studie toonde echter aan dat pantoprazol geen invloed had op de primaire uitkomst van 90 dagen mortaliteit. De secundaire uitkomst (een samenstelling van pneumonie, gastro-intestinale bloedingen, CDI en acute myocardischemie) was niet verschillend tussen de groepen. Hoewel pantoprazol in verband werd gebracht met een significant lager aantal gastro-intestinale bloedingen, vereisten sommige bloedingen geen bloedtransfusie, endoscopie of andere diagnostische of therapeutische interventies, waardoor de vraag rijst of deze bloedingen echt patiëntbelangrijk waren. Verder hadden patiënten met een hoge ziekte-ernst die pantoprazol gebruikten een significant, onverklaarbaar hoger risico op overlijden dan degenen die placebo kregen.

REVISE Pilot Trial: We hebben de REVISE Pilot Trial met 91 patiënten voltooid in Canada, Australië en Saoedi-Arabië, waarbij een hoog toestemmingspercentage werd aangetoond (77,8%); wervingspercentage (2,6 patiënten/maand/centrum); en protocolnaleving (96,8%), waarmee met succes de haalbaarheid van een grotere REVISE-studie werd vastgesteld.

Doelstellingen van het REVISE-onderzoek: Het bepalen, bij mechanisch beademde patiënten, van het effect van pantoprazol versus placebo op de primaire werkzaamheidsuitkomst van klinisch belangrijke bovenste gastro-intestinale bloedingen en de primaire veiligheidsuitkomst van mortaliteit na 90 dagen. Secundaire uitkomstmaten zijn VAP, CDI, acuut nierletsel, ziekenhuissterfte en voor de patiënt belangrijke gastro-intestinale bloedingen. Tertiaire uitkomsten zijn getransfundeerde verpakte rode bloedcellen, serumcreatinine, duur van mechanische beademing, duur van verblijf op de IC en duur van ziekenhuisverblijf.

Methoden: We includeren 4.800 IC-patiënten >18 jaar oud met een verwachte duur van mechanische beademing van ≥48 uur. Uitsluitingscriteria zijn acute of recente gastro-intestinale bloedingen, dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie, gecombineerde plaatjesaggregatieremmers en antistollingstherapie, hopeloze prognose of intentie om geavanceerde levensondersteuning stop te zetten, en eerdere deelname aan deze of een verstorende studie. Patiënten worden gerandomiseerd in een vaste 1:1 toewijzing, gestratificeerd per centrum en pre-ICU zuuronderdrukking ('start of geen start' strata, en 'doorgaan of stoppen' strata). Onderzoekscoördinatoren zullen geïnformeerde toestemming verkrijgen met behulp van een uitgesteld of a priori toestemmingsmodel. Studieapothekers krijgen verborgen toewijzing van de REVISE-website; alle leden van het onderzoeksteam en het klinische team, patiënten en families zullen worden geblindeerd. Patiënten zullen 40 mg pantoprazol of een identieke placebo dagelijks intraveneus krijgen terwijl ze op de intensive care liggen tot 90 dagen of tot: 1) succesvolle stopzetting van mechanische beademing gedurende >48 uur; 2) ontwikkeling van klinisch belangrijke gastro-intestinale bloedingen, of 3) overlijden op de IC. Analyses vinden plaats per intention-to-treat en per protocol.

Samenwerkingen: REVISE zal worden uitgevoerd in samenwerking met de Canadian Critical Care Trials Group, de Australian and New Zealand Critical Care Trials Group, andere consortia en geïnteresseerde onderzoekers, onder auspiciën van het International Forum for Acute Care Trialists.

Ethische noodzaak: Veel factoren komen samen om de ethische noodzaak voor REVISE te onderstrepen. De kritieke zorg is geëvolueerd, de onderzoeksnormen zijn verbeterd, de epidemiologie is mogelijk veranderd, de risico-baten- en kosten-batenverhoudingen van profylaxe zijn mogelijk verschoven. Daarom moet de profylaxe van stresszweren wellicht worden HERZIEN.

Relevantie: De meeste mechanisch beademde patiënten over de hele wereld krijgen dagelijks profylaxe tegen stresszweren, hoewel er zo veel variatie bestaat dat sommige centra er geen gebruiken. Veel RCT's van profylaxe van stressulcera werden 10-30 jaar geleden uitgevoerd, verschillende hebben een matig of hoog risico op bias, en co-interventies weerspiegelen mogelijk niet de huidige kritieke zorg. Een recent groot onderzoek gaf aanleiding tot bezorgdheid over overlijden geassocieerd met pantoprazol in de meest ernstig zieke subgroep van patiënten. Hoewel gastro-intestinale bloedingen minder frequent voorkwamen, waren ze mogelijk niet belangrijk voor de patiënt en werden er geen andere voordelen waargenomen. Consensus in de wetenschappelijke en klinische gemeenschap is dat er geen evenwicht bestaat over de vraag of het routinematige gebruik van pantoprazol moet worden voortgezet voor de profylaxe van stressulcera tijdens kritieke ziekte. De vraag is vooral belangrijk voor patiënten die pre-ICU zuuronderdrukking krijgen, degenen die enterale voeding krijgen en patiënten met een hoog risico op overlijden. Tegenwoordig zijn infectieuze complicaties van PPI's naar voren gekomen als mogelijk vaker voorkomend en ernstiger dan bloedingen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Het aantal dat nodig is voor profylaxe om 1 maagdarmbloeding te voorkomen en de kosten per vermeden maagdarmbloeding kunnen erg hoog zijn; bovendien kan het aantal dat nodig is om schade toe te brengen om 1 episode van VAP of CDI te veroorzaken laag zijn. Recente praktijkrichtlijnen zijn tegenstrijdig. Blijvende twijfels over de effectiviteit en veiligheid van PPI's dringen aan op heronderzoek van universele profylaxe voor mogelijke de-adoptie. In overeenstemming met de campagne 'Wijselijk kiezen' zullen REVISE en de bijbehorende economische evaluatie (E-REVISE) worden opgenomen in richtlijnen om de wereldwijde praktijk te informeren.