Un essai de KB004 chez des patients atteints de glioblastome
Un essai de phase I sur l'innocuité et la bioimagerie de KB004 chez des patients atteints de glioblastome
Il s'agit d'une étude du médicament KB004 chez des patients atteints de glioblastome récurrent (GBM). Les patients éligibles présentant des tumeurs mesurables recevront une dose initiale de traces (5 mg) de zirconium marqué KB004 (89ZrKB004) le jour 1, suivie d'une imagerie séquentielle par tomographie par émission de positrons (TEP) sur 1 semaine pour déterminer sa biodistribution dans le GBM et les tissus normaux. Des évaluations de l'innocuité et des prélèvements pharmacocinétiques (mouvement du médicament) seront également entrepris au cours de cette période. Au jour 8, les patients commencent les perfusions hebdomadaires de KB004 sur 2 heures avec des prémédications standard. Trois cohortes sont prévues dans cette étude (3,5 mg/kg, 5,25 mg/kg, 7,9 mg/kg ; des niveaux de dose supplémentaires peuvent être explorés en fonction des données de toxicité, d'efficacité et de biodistribution déterminées par le comité de surveillance de la sécurité). Au jour 36, les patients reçoivent à la fois 89ZrKB004 et KB004, ce qui permet d'évaluer l'occupation des récepteurs pour guider la détermination de la dose recommandée de phase deux (RPTD). Le taux de réponse (RANO) et les données de survie seront collectés et les patients qui en bénéficieront pourront poursuivre le traitement par KB004 jusqu'à progression de la maladie. Objectif principal : déterminer la toxicité et la dose de phase deux recommandée (RPTD) de KB004 chez les patients atteints de glioblastome avancé (GBM).
Objectifs secondaires : déterminer la biodistribution et la pharmacocinétique du 89ZrKB004 ; déterminer la fréquence des glioblastomes positifs à l'EphA3 (récepteur d'éphrine A3) dans les échantillons d'archives et par les scans du 89ZrKB004, et établir une corrélation avec les biomarqueurs connus ; décrire les taux de réponse selon les critères RANO (Response Assessment in Neuro -Critères d'oncologie) et pharmacodynamique suite à la perfusion de KB004 ; Objectifs exploratoires : effectuer une analyse exploratoire entre les résultats cliniques et les données de biodistribution/pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD), y compris à partir de biopsies appariées.
Aperçu de l'étude
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australie, 4029
- Royal Brisbane and Women's Hospital
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Victoria
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Heidelberg, Victoria, Australie, 3078
- Austin Health
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints de glioblastome histologiquement prouvé
- Preuve de glioblastome progressif (si dans les 3 mois suivant la radiothérapie, une progression en dehors du domaine de radiothérapie est requise)
- Maladie mesurable par RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria)
- ECOG (score Eastern Cooperative Oncology Group) 0 à 1
- Espérance de survie supérieure à 3 mois
- Dose de stéroïdes inférieure à 2,5 mg par jour d'équivalents de dexaméthasone et stable ou en baisse pendant 1 semaine avant le jour 1
- Des tissus archivés (fixés au formol inclus dans de la paraffine) ou des tissus tumoraux congelés ou le consentement à obtenir une biopsie tumorale fraîche lors de l'inscription sont requis.
- Fonction organique adéquate. Les valeurs hors plage qui ne sont pas cliniquement significatives seront autorisées, à l'exception des paramètres de laboratoire suivants qui doivent se situer dans les plages spécifiées
- Neutrophiles supérieurs ou égaux à 1,5 x 109 par L
- Plaquettes supérieures ou égales à 100 x 109 par L
- Ratio international normalisé inférieur ou égal à 1,4
- Aspartate aminotransférase sérique et alanine aminotransférase inférieures ou égales à 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
- Bilirubine sérique inférieure ou égale à 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
Critère d'exclusion:
- Preuve de maladie infratentorielle, extracrânienne ou leptoméningée
- Plus d'un traitement systémique antérieur pour une maladie évolutive ou une radiochirurgie stériotactique (SRS) antérieure sur des sites de GB (glioblastome).
- Traitement antérieur par bevacizumab ou plaquettes de gliadel
- Preuve d'hémorragie intracrânienne actuelle ou antérieure
- Besoin de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants
- Utilisation d'une thérapie anticancéreuse, y compris la craniotomie, la chimiothérapie, l'immunothérapie, la radiothérapie ou toute thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant le jour de l'étude 1
- Antécédents de réaction immunologique majeure à tout agent contenant de l'immunoglobuline G
- Conditions médicales qui exposent le sujet à un risque élevé inacceptable
- Le sujet est enceinte, allaite ou refuse ou est incapable d'utiliser une contraception adéquate
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Escalade de dose KB004
Les patients seront entrés à chaque niveau de dose KB004 de manière séquentielle jusqu'à ce que 3 à 6 patients soient évaluables pour la sécurité.
Trois cohortes séquentielles sont prévues dans cette étude (3,5 mg/kg, 5,25 mg/kg, 7,9 mg/kg). Des niveaux de dose supplémentaires peuvent être explorés en fonction des nouvelles données de l'étude.
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KB004 est un anticorps monoclonal recombinant, non fucosylé, IgG1κ (allotype f humain) ciblant le domaine de liaison au ligand extracellulaire de la tyrosine kinase EphA3 (récepteur de l'éphrine)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement KB004, évalués à l'aide de CTCAE v4.0. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT).
Délai: 0-24 mois
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Trois patients sont recrutés par niveau de dose, 3 niveaux de dose. Toxicité limitant la dose (DLT) définie comme une neutropénie de grade 4 > 7 jours Neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 Thrombocytopénie de grade 3 ou 4 > 7 jours Anémie de grade 4 > 7 jours Événements indésirables non hématologiques de grade 3 ou 4 qui ne se résolvent pas dans les 48 heures avec un maximum de soins de soutien. Réactions à la perfusion de grade 4 ou récurrentes de grade 3 malgré des soins de soutien maximaux et des réductions de dose Hémorragie intracrânienne importante non raisonnablement attribuée à une autre cause Plus de 14 jours de retard de traitement en raison d'une toxicité attribuable Autres toxicités déterminées par les investigateurs. En l'absence de toute toxicité limitant la dose dans une cohorte, passer au niveau de dose suivant. Si un DLT est observé chez les trois premiers patients d'une cohorte, trois patients supplémentaires seront recrutés dans cette cohorte. Si deux DLT ou plus sont observés dans une cohorte, cette cohorte sera considérée comme la dose maximale tolérée. |
0-24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Biodistribution de 89Zr-KB004
Délai: 0-24 mois
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Les patients éligibles présentant des tumeurs mesurables recevront une dose initiale de traces (5 mg) de zirconium marqué KB004 (89Zr-KB004) le jour 1, suivie d'une tomographie séquentielle par émission de positrons ou d'une imagerie TEP sur 1 semaine pour déterminer sa biodistribution dans GBM et tissus normaux, fréquence de l'expression d'EphA3 (récepteur 3 de l'éphrine de type A) dans le glioblastome (GBM) et de l'absorption quantitative d'anticorps tumoraux.
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0-24 mois
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Taux de réponse après la perfusion de KB004
Délai: 0-24 mois
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Les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie seront utilisés pour interpréter les examens d'IRM (imagerie par résonance magnétique)
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0-24 mois
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Concentration plasmatique en fonction du temps (demi-vie sérique) de 89Zr-KB004
Délai: 0-43 jours
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La pharmacocinétique (concentration plasmatique en fonction du temps) de 89Zr-KB004 sera déterminée à l'aide du comptage des puits gamma du zirconium dans les échantillons à différents moments - Jour 1 89Zr-KB004 perfusion : pré-perfusion, 5 min, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après la perfusion, puis Jour 3 ou 4, 6 ou 7. Points temporels PK (Pharmacocinétique) Perfusion du jour 89Zr-KB004 : pré-perfusion, 5 min, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après la perfusion puis Jour 39 ou 40 et Jour 42 ou 43.
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0-43 jours
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Cmax de 89Zr-KB004
Délai: 0-43 jours
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La pharmacocinétique (Cmax) de 89Zr-KB004 sera déterminée à l'aide du comptage gamma du zirconium dans les échantillons à différents moments - Jour 1 89Zr-KB004 perfusion : pré-perfusion, 5 min, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après perfusion, puis Jour 3 ou 4, 6 ou 7. Points temporels PK (Pharmacocinétique) Perfusion du jour 89Zr-KB004 : pré-perfusion, 5 min, 1 heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après la perfusion puis Jour 39 ou 40 et Jour 42 ou 43.
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0-43 jours
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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résultats cliniques via les critères RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria)
Délai: 0-24 mois
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décrire les taux de réponse à l'aide de l'évaluation de la réponse dans les critères de neuro-oncologie pour interpréter les examens d'IRM (imagerie par résonance magnétique)
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0-24 mois
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Biodistribution via PET (tomographie par émission de positrons)
Délai: 0-43 jours
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89Zr-KB004 L'imagerie par tomographie par émission de positons sera utilisée
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0-43 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Hui Gan, Austin Health
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ONJ2017-002
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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