La narcolepsie protège-t-elle de la maladie d'Alzheimer ? (PROTECMAN)

Le manque de traitements innovants dans la maladie d'Alzheimer (MA) est dû à la méconnaissance du processus pathologique. Les chercheurs doivent inclure le dernier concept de la cinétique veille-sommeil/circadien des protéines dans le cerveau, la nouvelle théorie du lavage des protéines pathologiques via le système glymphatique cérébral pendant le sommeil et agir à un stade précoce. De nouvelles voies sont ouvertes pour mieux comprendre les processus des protéinopathies et proposer de nouvelles interventions thérapeutiques. Les variations des courbes de production/clairance de l'amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) au cours des rythmes circadiens et des cycles veille-sommeil ont été démontrées dans des expérimentations de métabolisme in vivo. Les lésions du noyau suprachiasmatique dues à la MA peuvent induire un dysfonctionnement de la régulation circadienne et des altérations secondaires du cycle veille/sommeil. Les principaux neuromédiateurs du cycle veille/sommeil (orexine-A, mélatonine) sont impliqués dans la régulation des taux d'amyloïde dans le cerveau. L'influence de la signalisation de l'orexine-A sur le métabolisme Aβ chez l'animal et l'homme a été récemment mise en évidence. Chez le rat, la libération d'orexine-A montre une fluctuation sur 24 h similaire à celle du liquide interstitiel cérébral Aβ. Chez les souris transgéniques qui surexpriment la protéine précurseur amyloïde (APP), la concentration de Aβ dans le liquide interstitiel cérébral augmente pendant l'éveil et après la perfusion d'orexine-A. A l'inverse, elle diminue pendant le sommeil et après perfusion d'un antagoniste des récepteurs de l'orexine-A6. Chez les souris transgéniques qui surexpriment l'APP/préséniline1 (PS1), chez lesquelles le gène de l'orexine est désactivé, une réduction de la pathologie Aβ a été constatée, probablement causée par des modifications du temps de sommeil. L'orexine-A est liée à l'Aβ42 dans la MA et une augmentation de l'orexine-A dans le LCR est observée dans la MA par rapport aux témoins, peut-être liée à la détérioration du sommeil et à la neurodégénérescence.

La narcolepie avec cataplexie de type 1 est la seule maladie avec un déficit spécifique en orexine. L'équipe de Montpellier a précédemment souligné chez 15 patients atteints de narcolepsie de type 1 un taux normal d'Aβ42 dans le LCR. L'expertise clinique du centre de narcolepsie suggère que la fréquence de la MA chez les patients âgés narcoleptiques est faible. L'hypothèse était que les patients atteints de narcolepsie de type 1 pourraient être protégés des lésions cérébrales amyloïdes, caractéristiques du processus d'Alzheimer. L'objectif était de déterminer si la charge amyloïde cérébrale par PET-scan18 F-AV-45 mesurée avec une analyse semi-quantitative (SuVr corticale moyenne) est plus faible chez les patients atteints de narcolepsie de type 1 âgés de plus de 65 ans qu'en âge cognitif normal - et témoins appariés selon le sexe.