Narcolepsie beschermen tegen de ziekte van Alzheimer? (PROTECMAN)
Narcolepsie beschermen tegen de ziekte van Alzheimer? Beschermende rol van lage hoeveelheden orexine bij het optreden van intracerebrale amyloïde afzettingen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer: een pilotstudie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het gebrek aan innovatieve behandelingen bij de ziekte van Alzheimer (AD) is te wijten aan het niet begrijpen van het pathologische proces. De onderzoekers moeten het nieuwste concept van de slaap-waak/circadiaanse kinetiek van eiwitten in de hersenen, de nieuwe theorie van het uitwassen van pathologische eiwitten via het glymfatisch systeem van de hersenen tijdens de slaap meenemen en in een vroeg stadium handelen. Er worden nieuwe wegen geopend om de processen van proteïnopathieën beter te begrijpen en om nieuwe therapeutische interventies voor te stellen. De variaties van de productie-/klaringscurven van amyloïde in de cerebrospinale vloeistof (CSF) tijdens circadiane ritmes en slaap-waakcycli zijn aangetoond in in vivo metabolisme-experimenten. Schade aan de suprachiasmatische nucleus als gevolg van AD kan disfunctie van de circadiane regulatie en secundaire veranderingen in de slaap/waakcyclus veroorzaken. Belangrijke neuromediatoren van de slaap/waakcyclus (Orexin-A, melatonine) zijn betrokken bij de regulering van amyloïde niveaus in de hersenen. De invloed van orexine-A-signalering op het Aβ-metabolisme bij dieren en mensen werd onlangs benadrukt. Bij ratten vertoont de afgifte van orexine-A een 24-uurs fluctuatie die vergelijkbaar is met die van hersen-interstitiële vloeistof Aβ. Bij transgene muizen die amyloïde precursor-eiwit (APP) tot overexpressie brengen, neemt de Aβ-concentratie in de interstitiële vloeistof in de hersenen toe tijdens waakzaamheid en na orexine-A-infusie. Omgekeerd neemt het af tijdens de slaap en na infusie van een orexine-A-receptorantagonist6. Bij transgene muizen die APP/preseniline1 (PS1) tot overexpressie brengen, waarbij het orexine-gen is uitgeschakeld, werd een vermindering van de Aβ-pathologie gevonden, mogelijk veroorzaakt door veranderingen in de slaaptijd. Orexin-A is gekoppeld aan Aβ42 bij AD en een toename van CSF orexin-A wordt waargenomen bij AD versus controles, mogelijk gerelateerd aan slaapverslechtering en neurodegeneratie.
De narcolepsie met kataplexie type 1 is de enige ziekte met een specifiek orexine-tekort. Het team van Montpellier heeft eerder bij 15 patiënten met narcolepsie type 1 een normaal niveau van Aβ42 in het CSF onderstreept. De klinische expertise van het narcolepsiecentrum suggereerde dat de frequentie van AD bij oude narcoleptische patiënten laag is. De hypothese was dat patiënten met narcolepsie type 1 mogelijk beschermd zijn tegen amyloïde hersenlaesies, kenmerken van het proces van Alzheimer. Het doel was om te bepalen of de amyloïdebelasting van de hersenen door PET-scan18 F-AV-45 gemeten met een semi-kwantitatieve analyse (gemiddelde corticale SuVr) lager is bij patiënten met narcolepsie type 1 ouder dan 65 jaar dan bij cognitief normale leeftijd - en op geslacht afgestemde controles.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Montpellier, Frankrijk, 34295
- Montpellier University Hospital, Gui de Chauliac
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Narcolepsie groep:
- Patiënten met narcolepsie type 1 ouder dan 65 jaar met orexine-deficiëntie zoals vereist door internationale diagnosecriteria (ICSD3) met een follow-up in het nationale referentiecentrum voor narcolepsie;
- Wel of niet behandeld met psychostimulantia in verband met ziektesymptomen;
- Patiënten met CSF-monsters beschikbaar of met geplande lumbaalpunctie voor diagnosedoeleinden;
- Geen contra-indicaties van de PET-scan18F-AV-45
- Met een vrije en geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.
Controlegroep:
- Onderwerpen die al zijn opgenomen in de MEMENTO-AMYging- en/of MAPT-AV45-aanvullende studies in het geheugencentrum met normale cognitieve tests na neuropsychologische beoordelingen, met name in de episodische geheugentests en de amyloïde PET-scan18F-AV-45-gegevens van de hersenen met SuVr-metingen.
Uitsluitingscriteria:
- Controles onderwerpen of patiënten zonder vrije en geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek
- Geen PET-scan18F-AV-45-gegevens beschikbaar
- Geen CSF-monsters
- Pathologieën die op korte termijn levensbedreigend zijn
- Patiënten die door een gerechtelijk of administratief bevel van hun vrijheid zijn beroofd
- Patiënten die in een instelling wonen
- Majoor beschermd door de wet.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: NarCo
Narcolepsie type 1 ouder dan 65 jaar
|
De PET-scan18F-AV-45 is een PET-scan die bedoeld is om de amyloïdebelasting in de hersenen te analyseren met de AV45-tracer door de gemiddelde corticale SuVr te meten
PET-scan18F-AV-45 al gedaan in een ander protocol MEMENTO-AMYging
|
|
Ander: CoS
Cognitieve gezonde controles
|
De PET-scan18F-AV-45 is een PET-scan die bedoeld is om de amyloïdebelasting in de hersenen te analyseren met de AV45-tracer door de gemiddelde corticale SuVr te meten
PET-scan18F-AV-45 al gedaan in een ander protocol MEMENTO-AMYging
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Gemiddelde van corticale SuVr op basis van de PET-scan18F-AV-45-beeldvorming
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Gemiddelde van corticale SuVr op basis van de PET-scan18F-AV-45-beeldvorming
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Gemiddelde regionale SuVr met PET-scan AV45
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
|
CSF Amyloïde Aβ42
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
pg/ml
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
CSF Amyloïde Aβ40
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
pg/ml
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
CSF Tau-eiwit
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
pg/ml
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
CSF Orexin-concentratie
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
pg/ml
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
Nachtelijke slaapduur
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Uur/nacht
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
Slaapduur overdag
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Uur/dag
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
Kataplexie
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Aantallen/week
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
Epworth-slaperigheidsschaal (ESS)
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Scoor als een getal
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
Beck Depressie Inventarisatie (BDI)
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Scoor als een getal
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
|
Europese dimensie van levenskwaliteit (EQL-5)
Tijdsspanne: Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Scoor als een getal
|
Na afronding van de studie gemiddeld een jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Audrey Gabelle, MD, PhD, Montpellier University Hospital
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, O'Donnell J, Christensen DJ, Nicholson C, Iliff JJ, Takano T, Deane R, Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7. doi: 10.1126/science.1241224.
- Kang JE, Lim MM, Bateman RJ, Lee JJ, Smyth LP, Cirrito JR, Fujiki N, Nishino S, Holtzman DM. Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle. Science. 2009 Nov 13;326(5955):1005-7. doi: 10.1126/science.1180962. Epub 2009 Sep 24.
- Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, Munsell L, Kasten T, Morris JC, Yarasheski KE, Bateman RJ. Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer's disease. Science. 2010 Dec 24;330(6012):1774. doi: 10.1126/science.1197623. Epub 2010 Dec 9.
- Bateman RJ, Munsell LY, Morris JC, Swarm R, Yarasheski KE, Holtzman DM. Human amyloid-beta synthesis and clearance rates as measured in cerebrospinal fluid in vivo. Nat Med. 2006 Jul;12(7):856-61. doi: 10.1038/nm1438. Epub 2006 Jun 25.
- Bateman RJ, Wen G, Morris JC, Holtzman DM. Fluctuations of CSF amyloid-beta levels: implications for a diagnostic and therapeutic biomarker. Neurology. 2007 Feb 27;68(9):666-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000256043.50901.e3.
- Mendelsohn AR, Larrick JW. Sleep facilitates clearance of metabolites from the brain: glymphatic function in aging and neurodegenerative diseases. Rejuvenation Res. 2013 Dec;16(6):518-23. doi: 10.1089/rej.2013.1530.
- Coogan AN, Schutova B, Husung S, Furczyk K, Baune BT, Kropp P, Hassler F, Thome J. The circadian system in Alzheimer's disease: disturbances, mechanisms, and opportunities. Biol Psychiatry. 2013 Sep 1;74(5):333-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.11.021. Epub 2012 Dec 28.
- Wu YH, Zhou JN, Van Heerikhuize J, Jockers R, Swaab DF. Decreased MT1 melatonin receptor expression in the suprachiasmatic nucleus in aging and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2007 Aug;28(8):1239-47. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2006.06.002. Epub 2006 Jul 11.
- Mirmiran M, Swaab DF, Kok JH, Hofman MA, Witting W, Van Gool WA. Circadian rhythms and the suprachiasmatic nucleus in perinatal development, aging and Alzheimer's disease. Prog Brain Res. 1992;93:151-62; discussion 162-3. doi: 10.1016/s0079-6123(08)64570-7.
- Hoogendijk WJ, van Someren EJ, Mirmiran M, Hofman MA, Lucassen PJ, Zhou JN, Swaab DF. Circadian rhythm-related behavioral disturbances and structural hypothalamic changes in Alzheimer's disease. Int Psychogeriatr. 1996;8 Suppl 3:245-52; discussion 269-72. doi: 10.1017/s1041610297003426. No abstract available.
- Dauvilliers YA, Lehmann S, Jaussent I, Gabelle A. Hypocretin and brain beta-amyloid peptide interactions in cognitive disorders and narcolepsy. Front Aging Neurosci. 2014 Jun 11;6:119. doi: 10.3389/fnagi.2014.00119. eCollection 2014.
- Liguori C, Romigi A, Nuccetelli M, Zannino S, Sancesario G, Martorana A, Albanese M, Mercuri NB, Izzi F, Bernardini S, Nitti A, Sancesario GM, Sica F, Marciani MG, Placidi F. Orexinergic system dysregulation, sleep impairment, and cognitive decline in Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2014 Dec;71(12):1498-505. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.2510.
- Slats D, Claassen JA, Verbeek MM, Overeem S. Reciprocal interactions between sleep, circadian rhythms and Alzheimer's disease: focus on the role of hypocretin and melatonin. Ageing Res Rev. 2013 Jan;12(1):188-200. doi: 10.1016/j.arr.2012.04.003. Epub 2012 Apr 30.
- Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, Yoneda H, Mignot E, Nishino S. Fluctuation of extracellular hypocretin-1 (orexin A) levels in the rat in relation to the light-dark cycle and sleep-wake activities. Eur J Neurosci. 2001 Oct;14(7):1075-81. doi: 10.1046/j.0953-816x.2001.01725.x.
- Roh JH, Jiang H, Finn MB, Stewart FR, Mahan TE, Cirrito JR, Heda A, Snider BJ, Li M, Yanagisawa M, de Lecea L, Holtzman DM. Potential role of orexin and sleep modulation in the pathogenesis of Alzheimer's disease. J Exp Med. 2014 Dec 15;211(13):2487-96. doi: 10.1084/jem.20141788. Epub 2014 Nov 24. Erratum In: J Exp Med. 2015 Jan 12;212(1):121.
- Wennstrom M, Londos E, Minthon L, Nielsen HM. Altered CSF orexin and alpha-synuclein levels in dementia patients. J Alzheimers Dis. 2012;29(1):125-32. doi: 10.3233/JAD-2012-111655.
- Gabelle A, Jaussent I, Bouallegue FB, Lehmann S, Lopez R, Barateau L, Grasselli C, Pesenti C, de Verbizier D, Beziat S, Mariano-Goulart D, Carlander B, Dauvilliers Y; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative; Multi-Domain Intervention Alzheimer's Prevention Trial study groups. Reduced brain amyloid burden in elderly patients with narcolepsy type 1. Ann Neurol. 2019 Jan;85(1):74-83. doi: 10.1002/ana.25373. Epub 2018 Dec 19.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Psychische aandoening
- Metabole ziekten
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Slaapstoornissen, intrinsiek
- Dyssomnieën
- Slaap-waakstoornissen
- Neurocognitieve stoornissen
- Neurodegeneratieve ziekten
- Proteostase-tekortkomingen
- Dementie
- Tauopathieën
- Aandoeningen van overmatige slaperigheid
- Amyloïdose
- Ziekte van Alzheimer
- Narcolepsie
Andere studie-ID-nummers
- 9636
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .