Narkolepsie schützt vor Alzheimer? (PROTECMAN)

Der Mangel an innovativen Behandlungen bei der Alzheimer-Krankheit (AD) ist auf das Unverständnis des pathologischen Prozesses zurückzuführen. Die Ermittler müssen das neueste Konzept der Schlaf-Wach-/Circadian-Kinetik von Proteinen im Gehirn, die neue Theorie der Auswaschung pathologischer Proteine ​​über das glymphatische System des Gehirns während des Schlafs einbeziehen und frühzeitig handeln. Neue Wege werden eröffnet, um die Prozesse von Proteinopathien besser zu verstehen und neue therapeutische Interventionen vorzuschlagen. Die Variationen der Produktions-/Clearance-Kurven von Amyloid in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) während circadianer Rhythmen und Schlaf-Wach-Zyklen wurden in In-vivo-Stoffwechselexperimenten gezeigt. Suprachiasmatische Kernschäden aufgrund von AD können eine Dysfunktion der zirkadianen Regulation und sekundäre Veränderungen des Schlaf-/Wachzyklus hervorrufen. Wichtige Neuromediatoren des Schlaf-Wach-Zyklus (Orexin-A, Melatonin) sind an der Regulierung der Amyloidspiegel im Gehirn beteiligt. Der Einfluss der Orexin-A-Signalgebung auf den Aβ-Metabolismus bei Tieren und Menschen wurde kürzlich hervorgehoben. Bei Ratten zeigt die Freisetzung von Orexin-A eine 24-Stunden-Fluktuation, die derjenigen der interstitiellen Gehirnflüssigkeit Aβ ähnlich ist. Bei transgenen Mäusen, die das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) überexprimieren, steigt die Aβ-Konzentration in der interstitiellen Flüssigkeit des Gehirns während des Wachzustands und nach einer Orexin-A-Infusion. Umgekehrt nimmt er im Schlaf und nach der Infusion eines Orexin-A-Rezeptorantagonisten ab6. Bei transgenen Mäusen, die APP/Presenilin1 (PS1) überexprimieren, bei denen das Orexin-Gen ausgeschaltet ist, wurde eine Verringerung der Aβ-Pathologie festgestellt, möglicherweise verursacht durch Änderungen der Schlafzeit. Orexin-A ist bei AD mit Aβ42 verbunden, und bei AD wird im Vergleich zu Kontrollen ein Anstieg von CSF-Orexin-A beobachtet, der möglicherweise mit Schlafverschlechterung und Neurodegeneration zusammenhängt.

Die Narkolepsie mit Kataplexie Typ 1 ist die einzige Erkrankung mit einem spezifischen Orexinmangel. Das Montpellier-Team hat zuvor bei 15 Patienten mit Narkolepsie Typ 1 einen normalen Aβ42-Spiegel im Liquor unterstrichen. Die klinische Expertise des Narkolepsiezentrums legte nahe, dass die Häufigkeit von AD bei alten Narkolepsiepatienten gering ist. Die Hypothese war, dass Patienten mit Narkolepsie Typ 1 vor amyloiden Hirnläsionen, Kennzeichen des Alzheimer-Prozesses, geschützt sein könnten. Ziel war es festzustellen, ob die per PET-scan18 F-AV-45 gemessene Gehirn-Amyloidlast mit halbquantitativer Analyse (mittlerer kortikaler SuVr) bei Patienten mit Narkolepsie Typ 1 über 65 Jahren niedriger ist als im kognitiv normalen Alter - und geschlechtsspezifische Kontrollen.