Narcolepsia protege contra a doença de Alzheimer? (PROTECMAN)

A falta de tratamentos inovadores na doença de Alzheimer (DA) se deve ao não entendimento do processo patológico. Os investigadores precisam incluir o mais recente conceito da cinética sono-vigília/circadiana das proteínas no cérebro, a nova teoria da lavagem de proteínas patológicas através do sistema glinfático do cérebro durante o sono e agir em um estágio inicial. Novos caminhos são abertos para entender melhor os processos das proteinopatias e propor novas intervenções terapêuticas. As variações das curvas de produção/depuração de amilóide no líquido cefalorraquidiano (LCR) durante os ritmos circadianos e os ciclos sono-vigília foram demonstradas em experimentos de metabolismo in vivo. Danos no núcleo supraquiasmático devido à DA podem induzir disfunção da regulação circadiana e alterações secundárias do ciclo sono/vigília. Os principais neuromediadores do ciclo sono/vigília (orexina-A, melatonina) estão envolvidos na regulação dos níveis cerebrais de amilóide. A influência da sinalização da orexina-A no metabolismo de Aβ em animais e humanos foi recentemente destacada. Em ratos, a liberação de orexina-A mostra uma flutuação de 24 horas semelhante à do fluido intersticial cerebral Aβ. Em camundongos transgênicos que superexpressam a proteína precursora de amilóide (APP), a concentração de Aβ no fluido intersticial cerebral aumenta durante a vigília e após a infusão de orexina-A. Por outro lado, diminui durante o sono e após a infusão de um antagonista do receptor de orexina-A6. Em camundongos transgênicos que superexpressam APP/presenilina1 (PS1), em que o gene da orexina é nocauteado, foi encontrada uma redução da patologia Aβ, possivelmente causada por alterações no tempo de sono. A orexina-A está ligada ao Aβ42 na DA e um aumento de orexina-A no LCR é observado na DA em relação aos controles, possivelmente relacionado à deterioração do sono e à neurodegeneração.

A narcolepia com cataplexia tipo 1 é a única doença com deficiência específica de orexina. A equipe de Montpellier já havia sublinhado em 15 pacientes com narcolepsia tipo 1 um nível normal de Aβ42 no LCR. A experiência clínica do centro de narcolepsia sugeriu que a frequência de DA em pacientes narcolépticos idosos é baixa. A hipótese era que os pacientes com narcolepsia tipo 1 podem ser protegidos de lesões cerebrais amilóides, características do processo de Alzheimer. O objetivo foi determinar se a carga amilóide cerebral por PET-scan18 F-AV-45 medida com uma análise semi-quantitativa (SuVr cortical médio) é menor em pacientes com narcolepsia tipo 1 com mais de 65 anos de idade do que em idade cognitivamente normal - e controles de correspondência de gênero.