La narcolessia protegge dal morbo di Alzheimer? (PROTECMAN)

La mancanza di trattamenti innovativi nella malattia di Alzheimer (AD) è dovuta alla non comprensione del processo patologico. Gli investigatori devono includere l'ultimo concetto della cinetica sonno-veglia/circadiana delle proteine ​​nel cervello, la nuova teoria del lavaggio delle proteine ​​patologiche attraverso il sistema glinfatico cerebrale durante il sonno e agire in una fase precoce. Si aprono nuove strade per comprendere meglio i processi delle proteinopatie e per proporre nuovi interventi terapeutici. Le variazioni delle curve di produzione/eliminazione dell'amiloide nel liquido cerebrospinale (CSF) durante i ritmi circadiani e i cicli sonno-veglia sono state dimostrate in esperimenti sul metabolismo in vivo. I danni al nucleo soprachiasmatico dovuti all'AD possono indurre disfunzione della regolazione circadiana e alterazioni secondarie del ciclo sonno/veglia. I principali neuromediatori del ciclo sonno/veglia (Orexin-A, melatonina) sono coinvolti nella regolazione dei livelli di amiloide nel cervello. Recentemente è stata evidenziata l'influenza della segnalazione dell'orexina-A sul metabolismo dell'Aβ negli animali e nell'uomo. Nei ratti, il rilascio di orexina-A mostra una fluttuazione di 24 ore simile a quella del liquido interstiziale cerebrale Aβ. Nei topi transgenici che sovraesprimono la proteina precursore dell'amiloide (APP), la concentrazione di Aβ nel liquido interstiziale cerebrale aumenta durante la veglia e dopo l'infusione di orexina-A. Al contrario, diminuisce durante il sonno e dopo l'infusione di un antagonista del recettore dell'orexina-A6. Nei topi transgenici che sovraesprimono APP/presenilina1 (PS1), in cui il gene dell'orexina è eliminato, è stata riscontrata una riduzione della patologia Aβ, probabilmente causata da cambiamenti nel tempo di sonno. L'orexina-A è legata all'Aβ42 nell'AD e si osserva un aumento dell'orexina-A del CSF nell'AD rispetto ai controlli, probabilmente correlato al deterioramento del sonno e alla neurodegenerazione.

La narcolessia con cataplessia di tipo 1 è l'unica malattia con un deficit specifico di orexina. Il team di Montpellier ha precedentemente evidenziato in 15 pazienti con narcolessia di tipo 1 un livello normale di Aβ42 nel liquido cerebrospinale. L'esperienza clinica del centro per la narcolessia ha suggerito che la frequenza dell'AD nei pazienti narcolettici anziani è bassa. L'ipotesi era che i pazienti con narcolessia di tipo 1 potessero essere protetti dalle lesioni cerebrali amiloidi, segni distintivi del processo di Alzheimer. L'obiettivo era determinare se il carico di amiloide cerebrale mediante PET-scan18 F-AV-45 misurato con un'analisi semiquantitativa (SuVr corticale media) fosse inferiore nei pazienti con narcolessia di tipo 1 di età superiore ai 65 anni rispetto all'età cognitivamente normale - e controlli abbinati al genere.