¿La narcolepsia protege contra la enfermedad de Alzheimer? (PROTECMAN)

La falta de tratamientos innovadores en la enfermedad de Alzheimer (EA) se debe al desconocimiento del proceso patológico. Los investigadores deben incluir el último concepto de la cinética de proteínas en el cerebro durante el sueño-vigilia/circadiana, la nueva teoría del lavado de proteínas patológicas a través del sistema glifático cerebral durante el sueño y actuar en una etapa temprana. Se abren nuevos caminos para comprender mejor los procesos de las proteinopatías y proponer nuevas intervenciones terapéuticas. Las variaciones de las curvas de producción/depuración de amiloide en el líquido cefalorraquídeo (LCR) durante los ritmos circadianos y los ciclos de sueño-vigilia se han demostrado en experimentos de metabolismo in vivo. Los daños en el núcleo supraquiasmático debidos a la EA pueden inducir una disfunción de la regulación circadiana y alteraciones secundarias del ciclo sueño/vigilia. Los neuromediadores clave del ciclo sueño/vigilia (orexina-A, melatonina) están involucrados en la regulación de los niveles de amiloide en el cerebro. Recientemente se destacó la influencia de la señalización de orexina-A en el metabolismo de Aβ en animales y humanos. En ratas, la liberación de orexina-A muestra una fluctuación de 24 horas similar a la del líquido intersticial cerebral Aβ. En ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína precursora de amiloide (APP), la concentración de Aβ en el líquido intersticial cerebral aumenta durante la vigilia y después de la infusión de orexina-A. Por el contrario, disminuye durante el sueño y después de la infusión de un antagonista del receptor de orexina-A6. En ratones transgénicos que sobreexpresan APP/presenilin1 (PS1), en los que el gen de la orexina está desactivado, se encontró una reducción de la patología Aβ, posiblemente causada por cambios en el tiempo de sueño. La orexina-A está vinculada a Aβ42 en la EA y se observa un aumento de la orexina-A en el LCR en la EA frente a los controles, posiblemente relacionado con el deterioro del sueño y la neurodegeneración.

La narcolepía con cataplejía tipo 1 es la única enfermedad con deficiencia específica de orexina. El equipo de Montpellier ha subrayado previamente en 15 pacientes con narcolepsia tipo 1 un nivel normal de Aβ42 en el LCR. La experiencia clínica del centro de narcolepsia sugirió que la frecuencia de EA en pacientes viejos con narcolepsia es baja. La hipótesis fue que los pacientes con narcolepsia tipo 1 pueden estar protegidos de las lesiones cerebrales amiloides, características del proceso de Alzheimer. El objetivo fue determinar si la carga amiloide cerebral por PET-scan18 F-AV-45 medida con análisis semicuantitativo (SuVr cortical medio) es menor en pacientes con narcolepsia tipo 1 mayores de 65 años que en edad cognitivamente normal - y controles emparejados por género.