Étude des cellules T ET190L1 ARTEMIS™ dans le lymphome non hodgkinien CD19+ récidivant et réfractaire

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un lymphome non hodgkinien CD19+ en rechute ou réfractaire des sous-types suivants :

  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
  • Lymphome à cellules du manteau (MCL)
  • Lymphome folliculaire (LF)
  • Leucémie lymphoïde chronique et petit lymphome lymphocytaire (CLL/SLL)
  • Lymphome de Burkitt
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit pour le protocole.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.

• Preuve d'au moins une lésion mesurable (ganglions/masses nodales > 1,5 cm, masses extranodales > 1,0 cm ou lésions avides de TEP compatibles avec un lymphome) à l'imagerie, avec les exceptions suivantes :

  1. Les patients traités par chimiothérapie provisoire pour le contrôle de la maladie entre l'inscription et la perfusion de lymphocytes T ET190L1 ARTEMIS™ qui n'ont pas de maladie mesurable lors du re-dépistage sont toujours éligibles.
  2. LLC/SLL avec lymphocytose absolue des cellules B documentée > 5 x 109 cellules/L sang périphérique ou infiltration des ganglions lymphatiques et/ou infiltration de la moelle osseuse par des cellules de phénotype LLC définies comme : cellules B clonales avec une population majoritaire co-exprimant CD5 et CD19, avec immunoglobuline de surface (sIg, kappa ou lambda mais pas les deux) et CD20 (dim), CD23+ (si CD20 ou sIg sont brillants ou si CD23 est faible ou négatif [phénotype LLC atypique], alors la FISH pour la translocation 11:14 doit être effectuée pour se différencier du lymphome à cellules du manteau).
  3. Les lésions précédemment irradiées ne seront considérées comme mesurables que si la progression a été documentée après la fin de la radiothérapie.

• Doit avoir une maladie primaire réfractaire prouvée par biopsie ou une maladie récidivante après une chimio-immunothérapie de première ligne (avec mAb anti-CD20 en association avec une chimiothérapie à base d'anthracycline) ou au moins l'un des éléments suivants :

  • Pour les sujets atteints de DLBCL : maladie récidivante ou réfractaire après ≥ 2 lignes de traitement antérieures. Pour les maladies de novo et transformées, les patients doivent avoir reçu au moins 1 traitement antérieur avec un mAb anti-CD20 et une anthracycline.
  • Pour les sujets atteints de LF ou de SLL : maladie en rechute ou réfractaire après ≥ 2 lignes de traitement antérieures.

  • Pour les sujets atteints de LLC : doit être une maladie récidivante ou réfractaire et :

    1. sans cytogénétique défavorable et ont échoué ≥ 3 lignes de traitement antérieures.
    2. avec une cytogénétique défavorable, y compris del17p/p53 muté ou une région variable de la chaîne lourde d'immunoglobuline non mutée, une maladie récidivante ou réfractaire après ≥ 2 lignes de traitement antérieures qui doivent avoir inclus de l'ibrutinib.
  • Pour les sujets atteints de MCL : maladie en rechute ou réfractaire après au moins 1 régime antérieur de chimio-immunothérapie.
  • Pour les sujets atteints de la maladie de Burkitt : maladie en rechute ou réfractaire après au moins 1 ligne de traitement antérieure.
  • Tout patient, avec les sous-types énumérés ci-dessus, ayant soit échoué à la GCSH autologue après au moins 1 traitement antérieur, soit les patients inéligibles, mais pas un candidat approprié, ou ne consentant pas à la GCSH autologue.

• Des paramètres de fonction d'organe adéquats sont définis en fonction de ce que le médecin traitant définit comme une fonction d'organe adéquate et sont acceptables pour la participation à cet essai. Ces critères sont définis comme :

  1. Fonction rénale:

     1. Clairance de la créatinine ≥45ml/min

  2. La fonction hépatique:

     1. AST/ALT ≤ 3x la LSN institutionnelle, sauf pour les personnes atteintes d'une atteinte hépatique par leur lymphome, qui peuvent être incluses si AST/ALT ≤ 5x la LSN institutionnelle.
     2. Bilirubine totale ≤ 2x la LSN institutionnelle à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert ; les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0x LSN et la bilirubine directe est ≤ 2x LSN

  3. Fonction pulmonaire:

     1. Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une oxymétrie de pouls ≥ 88 % à l'air ambiant.

  4. Fonction cardiaque :

     1. Doit être hémodynamiquement stable au moment de l'administration des lymphocytes T ET190L1 ARTEMIS™ et avoir une FEVG ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme ou MUGA scan

  5. Réserve de moelle osseuse sans transfusion définie comme :

     1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3
     2. Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥ 300/mm3 et nombre absolu de lymphocytes T CD3+ > 150/mm3
     3. Plaquettes ≥ 50 000/mm3
     4. Hémoglobine ≥ 8 g/dL

• Les femmes enceintes seront exclues de l'étude. Une femme en âge de procréer, définie comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, aura un test de grossesse sanguin et le test doit être négatif pour participer à cette étude. Les femmes en âge de procréer et tous les participants masculins doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant au moins 12 mois après la perfusion de lymphocytes T ET190L1 ARTEMIS™ et jusqu'à ce que les lymphocytes T ET190L1 ARTEMIS™ ne soient plus présents par PCR (la surveillance devant cesser à 5 ans ).

  1. Les contraceptifs médicalement acceptables pour les femmes comprennent :

     1. Stérilisation chirurgicale (telle qu'une ligature des trompes ou une hystérectomie).
     2. Contraceptifs hormonaux approuvés (tels que les pilules contraceptives, les patchs, les implants ou les injections).
     3. Méthodes de barrière (comme les préservatifs ou les diaphragmes) utilisées avec un spermicide.
     4. Un dispositif intra-utérin (DIU).
  2. Les mesures contraceptives telles que Plan B, vendues pour une utilisation d'urgence après un rapport sexuel non protégé, ne sont pas des méthodes acceptables pour une utilisation de routine. Si la femme tombe enceinte au cours de cette étude ou si la femme a des rapports sexuels non protégés, elle doit en informer immédiatement le médecin de l'étude.

  3. Les contraceptifs médicalement acceptables pour les hommes comprennent :

     1. Stérilisation chirurgicale (comme une vasectomie)
     2. Un préservatif utilisé avec un spermicide
  4. Les mesures contraceptives telles que Plan B, vendues pour une utilisation d'urgence après un rapport sexuel non protégé, ne sont pas des méthodes acceptables pour une utilisation de routine. L'homme doit informer sa partenaire du risque de préjudice pour un enfant à naître. Elle doit savoir qu'en cas de grossesse, il devra le signaler au médecin de l'étude, et elle doit en informer rapidement son médecin.

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable :

  1. Avec tout anti-CD19/anti-CD19 CAR-T ou thérapie cellulaire antérieur (un traitement antérieur par Blinotumomab est autorisé)
  2. Traitement avec toute thérapie génique antérieure
  3. Greffe allogénique antérieure de cellules souches hématopoïétiques
  4. A reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou une résection chirurgicale d'une tumeur maligne dans les 2 semaines précédant le début de la chimiothérapie de conditionnement (jours -10 à -5).
• Infection grave active et non contrôlée ou maladie médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'interférer avec la participation à cet essai clinique
• Atteinte active du SNC par la malignité.
• Antécédents de troubles épileptiques, d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, de démence, de maladie cérébelleuse ou de toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
• Réplication active de l'hépatite B ou de l'hépatite C active (ARN du VHC positif). Les personnes ayant une maladie antérieure qui sont négatives à la PCR lors de l'inscription et qui répondent aux critères d'éligibilité de la fonction hépatique sont éligibles.
• Patients séropositifs connus
• Patients souffrant d'angor instable et / ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Arythmie cardiaque non contrôlée par une prise en charge médicale, preuve d'un épanchement péricardique à l'imagerie compromettant la fonction.
• Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant la perfusion du médicament à l'étude, ou d'un cancer de la prostate traité ayant subi une prostatectomie ou une radiothérapie plus de 2 ans avant le jour 1 du protocole de traitement et les patients dont le PSA est indétectable à l'entrée dans l'étude.
• Maladie auto-immune ou antécédents d'immunodéficience primaire (à l'exclusion de la thyroïdite de Hashimoto, du vitiligo ou du diabète de type I)
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.