Studie av ET190L1 ARTEMIS™ T-celler i återfallande och refraktär CD19+ non-Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter med recidiverande/refraktär CD19+ Non-Hodgkins lymfom av följande subtyper:

  • Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL)
  • Mantelcellslymfom (MCL)
  • Follikulärt lymfom (FL)
  • Kronisk lymfatisk leukemi och små lymfatiska lymfom (KLL/SLL)
  • Burkitts lymfom
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke till protokollet.
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.
• Ålder ≥ 18 år gammal.
• Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på ≤ 2.

• Bevis på minst en mätbar lesion (noder/nodalmassor > 1,5 cm, extranodalmassor >1,0 cm eller PET-avid lesioner som överensstämmer med lymfom) vid bildbehandling med följande undantag:

  1. Patienter som behandlas med interimistisk kemoterapi för sjukdomskontroll mellan inskrivning och ET190L1 ARTEMIS™ T-cellsinfusion och som inte har mätbar sjukdom vid ny screening är fortfarande berättigade.
  2. KLL/SLL med dokumenterad B-cells absolut lymfocytos > 5 x 109 celler/L perifert blod eller infiltration av lymfkörtlar och/eller benmärgsinfiltration av CLL-fenotypceller definierade som: klonala B-celler med majoritetsbefolkning som samtidigt uttrycker CD5 och CD19, med ytimmunoglobulin (sIg, kappa eller lambda men inte båda) och CD20 (dim), CD23+ (om CD20 eller sIg är ljusa eller om CD23 är svagt eller negativt [atypisk CLL-fenotyp] måste FISH för 11:14-translokation utföras för att skilja från mantelcellslymfom).
  3. Lesioner som tidigare bestrålats kommer att anses mätbara endast om progression har dokumenterats efter avslutad strålbehandling.

• Måste ha biopsibevisad primär refraktär sjukdom eller återfall efter kemo-immunterapi i första linjen (med anti-CD20 mAb i kombination med antracyklinbaserad kemoterapi) eller åtminstone något av följande:

  • För patienter med DLBCL: återfall eller refraktär sjukdom efter ≥ 2 tidigare behandlingslinjer. För både de novo och transformerad sjukdom måste patienter ha fått minst 1 tidigare behandling med anti-CD20 mAb och antracyklin.
  • För patienter med FL eller SLL: återfall eller refraktär sjukdom efter ≥ 2 tidigare behandlingslinjer.

  • För personer med KLL: måste vara återfallande eller refraktär sjukdom och:

    1. utan ogynnsam cytogenetik och har misslyckats ≥ 3 tidigare behandlingslinjer.
    2. med ogynnsam cytogenetik inklusive del17p/muterat p53 eller omuterat immunglobulin tung kedjas variabel region återfall eller refraktär sjukdom efter ≥ 2 tidigare behandlingslinjer som måste ha inkluderat ibrutinib.
  • För personer med MCL: återfall eller refraktär sjukdom efter minst 1 tidigare behandling med kemoimmunterapi.
  • För patienter med Burkitts: återfall eller refraktär sjukdom efter minst en tidigare behandlingslinje.
  • Varje patient, med subtyper listade ovan, som antingen har misslyckats med autolog HSCT efter minst 1 tidigare regim, eller de patienter som inte är berättigade till, men inte en lämplig kandidat, eller inte samtycker till autolog HSCT.

• Adekvata organfunktionsparametrar ställs in enligt vad den behandlande läkaren definierar som adekvat organfunktion och är acceptabla för deltagande i denna prövning. Dessa kriterier definieras som:

  1. Njurfunktion:

     1. Kreatininclearance ≥45 ml/min

  2. Leverfunktion:

     1. ASAT/ALT ≤ 3x institutionell ULN, förutom för personer med leverpåverkan av deras lymfom, som kan inkluderas om ASAT/ALT ≤ 5x institutionell ULN.
     2. Totalt bilirubin ≤ 2x institutionell ULN med undantag för patienter med Gilberts syndrom; patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤ 3,0x ULN och direkt bilirubin är ≤ 2x ULN

  3. Lungfunktion:

     1. Måste ha en miniminivå av lungreserv definierad som ≤ grad 1 dyspné och pulsoximetri på ≥ 88 % på rumsluft.

  4. Hjärtfunktion:

     1. Måste vara hemodynamiskt stabil vid tidpunkten för administrering av ET190L1 ARTEMIS™ T-cell och ha LVEF ≥ 45 % bekräftad med ekokardiogram eller MUGA-skanning

  5. Benmärgsreserv utan transfusion definierad som:

     1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm3
     2. Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 300/mm3 och absolut antal CD3+ T-celler > 150/mm3
     3. Blodplättar ≥ 50 000/mm3
     4. Hemoglobin ≥ 8 g/dL

• Kvinnor som är gravida kommer att uteslutas från studien. En kvinna i fertil ålder, definierad som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, kommer att ha ett blodgraviditetstest och testet måste vara negativt för att delta i denna studie. Kvinnor i fertil ålder och alla manliga deltagare måste använda effektiva preventivmetoder i minst 12 månader efter infusion av ET190L1 ARTEMIS™ T-celler och tills ET190L1 ARTEMIS™ T-celler inte längre är närvarande genom PCR (med övervakning att upphöra vid 5 år ).

  1. Medicinskt acceptabla preventivmedel för kvinnor inkluderar:

     1. Kirurgisk sterilisering (såsom en tubal ligering eller hysterektomi).
     2. Godkända hormonella preventivmedel (som p-piller, plåster, implantat eller injektioner).
     3. Barriärmetoder (som kondomer eller diafragma) som används med en spermiedödande medel.
     4. En intrauterin enhet (IUD).
  2. Preventivmedel som Plan B, som säljs för akut användning efter oskyddat sex, är inte acceptabla metoder för rutinbruk. Om kvinnan blir gravid under denna studie eller om kvinnan har oskyddat sex, måste hon omedelbart informera studieläkaren.

  3. Medicinskt acceptabla preventivmedel för män inkluderar:

     1. Kirurgisk sterilisering (som en vasektomi)
     2. En kondom som används med ett spermiedödande medel
  4. Preventivmedel som Plan B, som säljs för akut användning efter oskyddat sex, är inte acceptabla metoder för rutinbruk. Mannen bör informera sin partner om risken för skada på ett ofött barn. Hon bör veta att om graviditet inträffar måste han rapportera det till studieläkaren, och hon bör omedelbart meddela sin läkare.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling:

  1. Med någon tidigare anti-CD19/anti-CD19 CAR-T eller cellterapi (tidigare Blinotumomab-behandling är tillåten)
  2. Behandling med någon tidigare genterapi
  3. Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
  4. Fick kemoterapi, strålning eller kirurgisk resektion av malignitet inom 2 veckor före starten av konditioneringskemoterapi (dag -10 till -5).
• Aktiv, okontrollerad allvarlig infektion eller medicinsk eller psykiatrisk sjukdom, som enligt utredarens åsikt sannolikt kommer att störa deltagandet i denna kliniska prövning
• Aktiv CNS-inblandning genom malignitet.
• Historik med krampanfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning.
• Aktiv replikering av hepatit B eller aktiv hepatit C (HCV RNA-positiv). De med tidigare sjukdom som är PCR-negativa vid inskrivningen och uppfyller kriteriet för leverfunktionsberättigande är berättigade.
• Kända HIV-positiva patienter
• Patienter med instabil angina och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före screening.
• Hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicinsk behandling, tecken på perikardiell utgjutning på bildbehandling som äventyrar funktionen.
• Tidigare eller samtidig malignitet med undantag för adekvat behandlad basalcell- eller skivepitelcancer, in-situ-karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlad kurativt och utan tecken på återfall i minst 3 år före studieläkemedelsinfusion, eller prostatacancer som behandlades med prostatektomi eller strålbehandling över 2 år före dag 1 av protokollbehandlingen och patienter vars PSA inte kan detekteras vid studiestart.
• Autoimmun sjukdom eller historia av primär immunbrist (exklusive Hashimotos tyreoidit, vitiligo eller DM typ I)
• Kvinnor som är gravida eller ammar.