Studie av ET190L1 ARTEMIS™ T-celler i residiverende og refraktær CD19+ non-Hodgkins lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med residiverende/refraktær CD19+ Non-Hodgkins lymfom av følgende undertyper:

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
  • Mantelcellelymfom (MCL)
  • Follikulært lymfom (FL)
  • Kronisk lymfatisk leukemi og lite lymfatisk lymfom (KLL/SLL)
  • Burkitts lymfom
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke til protokollen.
• Vilje og evne til å overholde planlagt besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.
• Alder ≥ 18 år gammel.
• Eastern Cooperative Oncology Groups ytelsesstatus på ≤ 2.

• Bevis på minst én målbar lesjon (knuter/nodale masser > 1,5 cm, ekstranodale masser >1,0 cm eller PET-avid lesjoner forenlig med lymfom) på bildediagnostikk med følgende unntak:

  1. Pasienter behandlet med midlertidig kjemoterapi for sykdomskontroll mellom innrullering og ET190L1 ARTEMIS™ T-celleinfusjon som ikke har målbar sykdom ved ny screening, er fortsatt kvalifisert.
  2. KLL/SLL med dokumentert B-celle absolutt lymfocytose > 5 x 109 celler/L perifert blod eller infiltrasjon av lymfeknuter og/eller benmargsinfiltrasjon av CLL-fenotypeceller definert som: klonale B-celler med majoritetsbefolkning som samtidig uttrykker CD5 og CD19, med overflateimmunoglobulin (sIg, kappa eller lambda, men ikke begge) og CD20 (dim), CD23+ (hvis CD20 eller sIg er lyst eller hvis CD23 er svakt eller negativt [atypisk CLL-fenotype] må FISH for 11:14-translokasjon utføres for å skille fra mantelcellelymfom).
  3. Tidligere bestrålede lesjoner vil kun anses som målbare dersom progresjon er dokumentert etter fullført strålebehandling.

• Må ha biopsibevist primær refraktær sykdom eller residiverende sykdom etter frontlinjekjemo-immunterapi (med anti-CD20 mAb i kombinasjon med antracyklinbasert kjemoterapi) eller minst ett av følgende:

  • For personer med DLBCL: residiverende eller refraktær sykdom etter ≥ 2 tidligere behandlingslinjer. For både de novo og transformert sykdom, må pasienter ha mottatt minst 1 tidligere kur med anti-CD20 mAb og antracyklin.
  • For personer med FL eller SLL: residiverende eller refraktær sykdom etter ≥ 2 tidligere behandlingslinjer.

  • For personer med CLL: må være residiverende eller refraktær sykdom og:

    1. uten ugunstig cytogenetikk og har sviktet ≥ 3 tidligere behandlingslinjer.
    2. med ugunstig cytogenetikk inkludert del17p/mutert p53 eller umutert immunoglobulin tungkjede variabel region residiverende eller refraktær sykdom etter ≥ 2 tidligere behandlingslinjer som må ha inkludert ibrutinib.
  • For personer med MCL: tilbakefall eller refraktær sykdom etter minst 1 tidligere kur med kjemoimmunterapi.
  • For personer med Burkitts: tilbakefall eller refraktær sykdom etter minst 1 tidligere behandlingslinje.
  • Enhver pasient, med subtyper oppført ovenfor, som enten har mislyktes med autolog HSCT etter minst 1 tidligere regime, eller de pasientene som ikke er kvalifisert for, men ikke en passende kandidat, eller som ikke samtykker til autolog HSCT.

• Tilstrekkelige organfunksjonsparametere settes i henhold til hva behandlende lege definerer som adekvat organfunksjon og er akseptable for deltakelse i denne studien. Disse kriteriene er definert som:

  1. Nyrefunksjon:

     1. Kreatininclearance ≥45ml/min

  2. Leverfunksjon:

     1. ASAT/ALT ≤ 3x institusjonell ULN, bortsett fra personer med leverpåvirkning av lymfom, som kan inkluderes dersom ASAT/ALT ≤ 5x institusjonell ULN.
     2. Totalt bilirubin ≤ 2x institusjonell ULN med unntak av pasienter med Gilbert syndrom; Pasienter med Gilbert syndrom kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0x ULN og direkte bilirubin er ≤ 2x ULN

  3. Lungefunksjon:

     1. Må ha et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ grad 1 dyspné og pulsoksymetri på ≥ 88 % på romluft.

  4. Hjertefunksjon:

     1. Må være hemodynamisk stabil på tidspunktet for ET190L1 ARTEMIS™ T-celleadministrasjon og ha LVEF ≥ 45 % bekreftet ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning

  5. Benmargsreserve uten transfusjon definert som:

     1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
     2. Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 300/mm3, og absolutt antall CD3+ T-celler > 150/mm3
     3. Blodplater ≥ 50 000/mm3
     4. Hemoglobin ≥ 8 g/dL

• Kvinner som er gravide vil bli ekskludert fra studien. En kvinne i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, vil ta en graviditetstest i blodet og testen må være negativ for å delta i denne studien. Kvinner i fertil alder og alle mannlige deltakere må bruke effektive prevensjonsmetoder i minst 12 måneder etter infusjon av ET190L1 ARTEMIS™ T-celler og til ET190L1 ARTEMIS™ T-celler ikke lenger er tilstede ved PCR (med overvåking til å opphøre ved 5 år) ).

  1. Medisinsk akseptable prevensjonsmidler for kvinner inkluderer:

     1. Kirurgisk sterilisering (som en tubal ligering eller hysterektomi).
     2. Godkjente hormonelle prevensjonsmidler (som p-piller, plaster, implantater eller injeksjoner).
     3. Barrieremetoder (som kondomer eller membraner) brukt med et sæddrepende middel.
     4. En intrauterin enhet (IUD).
  2. Prevensjonstiltak som Plan B, som selges for nødbruk etter ubeskyttet sex, er ikke akseptable metoder for rutinemessig bruk. Dersom kvinnen blir gravid under denne studien eller hvis kvinnen har ubeskyttet sex, må hun informere studielegen umiddelbart.

  3. Medisinsk akseptable prevensjonsmidler for menn inkluderer:

     1. Kirurgisk sterilisering (som en vasektomi)
     2. En kondom som brukes sammen med et sæddrepende middel
  4. Prevensjonstiltak som Plan B, som selges for nødbruk etter ubeskyttet sex, er ikke akseptable metoder for rutinemessig bruk. Mannen bør informere sin partner om muligheten for skade på et ufødt barn. Hun bør vite at hvis graviditet oppstår, må han rapportere det til studielegen, og hun bør umiddelbart varsle legen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling:

  1. Med tidligere anti-CD19/anti-CD19 CAR-T eller cellulær terapi (tidligere Blinotumomab-behandling er tillatt)
  2. Behandling med tidligere genterapi
  3. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
  4. Mottok kjemoterapi, stråling eller kirurgisk reseksjon av malignitet innen 2 uker før oppstart av kondisjoneringskjemoterapi (dag -10 til -5).
• Aktiv, ukontrollert alvorlig infeksjon eller medisinsk eller psykiatrisk sykdom, som etter etterforskerens mening sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i denne kliniske studien
• Aktiv CNS-involvering ved malignitet.
• Anamnese med anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller annen autoimmun sykdom med CNS-involvering.
• Aktiv replikasjon av hepatitt B eller aktiv hepatitt C (HCV RNA positiv). De med tidligere sykdom som er PCR-negative ved påmelding og oppfyller kvalifikasjonskriteriet for leverfunksjon er kvalifisert.
• Kjente HIV-positive pasienter
• Pasienter med ustabil angina og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening.
• Hjertearytmi ikke kontrollert med medisinsk behandling, tegn på perikardiell effusjon på bildediagnostikk som kompromitterer funksjonen.
• Tidligere eller samtidig malignitet med unntak av adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom, in-situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studien medikamentinfusjon, eller prostatakreft som ble behandlet med prostatektomi eller strålebehandling over 2 år før dag 1 av protokollbehandling og pasienter hvis PSA ikke kan påvises ved studiestart.
• Autoimmun sykdom eller historie med primær immunsvikt (unntatt Hashimotos tyreoiditt, vitiligo eller DM type I)
• Kvinner som er gravide eller ammer.