Estudo das Células T ET190L1 ARTEMIS™ em Linfoma Não-Hodgkin CD19+ Recidivante e Refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes com linfoma não Hodgkin CD19+ recidivante/refratário dos seguintes subtipos:

  • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  • Linfoma de células do manto (LCM)
  • Linfoma folicular (FL)
  • Leucemia linfocítica crônica e linfoma linfocítico pequeno (LLC/SLL)
  • Linfoma de Burkitt
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito para o protocolo.
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.

• Evidência de pelo menos uma lesão mensurável (gânglios/massas nodais > 1,5 cm, massas extranodais > 1,0 cm ou lesões ávidas por PET consistentes com linfoma) na imagem com as seguintes exceções:

  1. Os pacientes tratados com quimioterapia interina para controle da doença entre a inscrição e a infusão de células T ET190L1 ARTEMIS™ que não apresentam doença mensurável na nova triagem ainda são elegíveis.
  2. CLL/SLL com linfocitose absoluta de células B documentada > 5 x 109 células/L sangue periférico ou infiltração de linfonodos e/ou infiltração de medula óssea por células de fenótipo CLL definidas como: células B clonais com população majoritária co-expressando CD5 e CD19, com imunoglobulina de superfície (sIg, kappa ou lambda, mas não ambos) e CD20 (dim), CD23+ (se CD20 ou sIg forem brilhantes ou se CD23 for opaco ou negativo [fenótipo CLL atípico] então FISH para translocação 11:14 deve ser realizado para diferenciar do linfoma de células do manto).
  3. As lesões previamente irradiadas serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido documentada após a conclusão da radioterapia.

• Deve ter doença refratária primária comprovada por biópsia ou doença recidivante após quimioimunoterapia de primeira linha (com mAb anti-CD20 em combinação com quimioterapia à base de antraciclina) ou pelo menos um dos seguintes:

  • Para indivíduos com DLBCL: doença recidivante ou refratária após ≥ 2 linhas anteriores de terapia. Tanto para doença de novo quanto para doença transformada, os pacientes devem ter recebido pelo menos 1 regime anterior com mAb anti-CD20 e antraciclina.
  • Para indivíduos com FL ou SLL: doença recidivante ou refratária após ≥ 2 linhas anteriores de terapia.

  • Para indivíduos com LLC: deve ser uma doença recidivante ou refratária e:

    1. sem citogenética desfavorável e falharam ≥ 3 linhas anteriores de terapia.
    2. com citogenética desfavorável, incluindo del17p/p53 mutante ou região variável de cadeia pesada de imunoglobulina não mutada recidivante ou doença refratária após ≥ 2 linha(s) anterior(es) de terapia que deve ter incluído ibrutinibe.
  • Para indivíduos com MCL: doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 regime anterior com quimioimunoterapia.
  • Para indivíduos com Burkitt: doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 linha anterior de terapia.
  • Qualquer paciente, com os subtipos listados acima, que tenha falhado no HSCT autólogo após pelo menos 1 regime anterior, ou aqueles pacientes inelegíveis, mas não candidatos adequados, ou que não consentiram com o HSCT autólogo.

• Parâmetros de função de órgão adequados são definidos de acordo com o que o médico assistente define como função de órgão adequada e são aceitáveis ​​para participação neste estudo. Esses critérios são definidos como:

  1. Função renal:

     1. Depuração de creatinina ≥45ml/min

  2. Função do fígado:

     1. AST/ALT ≤ 3x o LSN institucional, exceto para pessoas com envolvimento hepático por linfoma, que podem ser incluídas se AST/ALT ≤ 5x o LSN institucional.
     2. Bilirrubina total ≤ 2x o LSN institucional com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert; pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤ 3,0x LSN e a bilirrubina direta for ≤ 2x LSN

  3. Função pulmonar:

     1. Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grau 1 dispnéia e oximetria de pulso ≥ 88% em ar ambiente.

  4. Função cardíaca:

     1. Deve estar hemodinamicamente estável no momento da administração de células T ET190L1 ARTEMIS™ e ter LVEF ≥ 45% confirmado por ecocardiograma ou varredura MUGA

  5. Reserva de medula óssea sem transfusão definida como:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3
     2. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 300/mm3 e número absoluto de células T CD3+ > 150/mm3
     3. Plaquetas ≥ 50.000/mm3
     4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL

• Mulheres grávidas serão excluídas do estudo. Uma mulher com potencial para engravidar, definida como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, fará um teste de gravidez de sangue e o teste deve ser negativo para participar deste estudo. Mulheres com potencial para engravidar e todos os participantes do sexo masculino devem usar métodos eficazes de contracepção por pelo menos 12 meses após a infusão de células T ET190L1 ARTEMIS™ e até que as células T ET190L1 ARTEMIS™ não estejam mais presentes por PCR (com vigilância para cessar em 5 anos ).

  1. Contraceptivos medicamente aceitáveis ​​para mulheres incluem:

     1. Esterilização cirúrgica (como laqueadura ou histerectomia).
     2. Contraceptivos hormonais aprovados (como pílulas anticoncepcionais, adesivos, implantes ou injeções).
     3. Métodos de barreira (como preservativos ou diafragmas) usados ​​com um espermicida.
     4. Um dispositivo intra-uterino (DIU).
  2. Medidas anticoncepcionais como o Plano B, vendido para uso emergencial após sexo desprotegido, não são métodos aceitáveis ​​para uso rotineiro. Se a mulher engravidar durante este estudo ou se tiver relações sexuais desprotegidas, ela deve informar o médico do estudo imediatamente.

  3. Contraceptivos medicamente aceitáveis ​​para homens incluem:

     1. Esterilização cirúrgica (como uma vasectomia)
     2. Um preservativo usado com um espermicida
  4. Medidas anticoncepcionais como o Plano B, vendido para uso emergencial após sexo desprotegido, não são métodos aceitáveis ​​para uso rotineiro. O homem deve informar sua parceira sobre o potencial de dano ao feto. Ela deve saber que, se ocorrer uma gravidez, ele precisará informar o médico do estudo e ela deve notificar imediatamente seu médico.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio:

  1. Com qualquer CAR-T anti-CD19/anti-CD19 anterior ou terapia celular (a terapia prévia com Blinotumomabe é permitida)
  2. Tratamento com qualquer terapia genética anterior
  3. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas
  4. Recebeu quimioterapia, radiação ou ressecção cirúrgica de malignidade dentro de 2 semanas antes do início da quimioterapia condicionante (dia -10 a -5).
• Infecção grave ativa e não controlada ou doença médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, pode interferir na participação neste estudo clínico
• Envolvimento ativo do SNC por malignidade.
• História de distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
• Replicação ativa da hepatite B ou hepatite C ativa (HCV RNA positivo). Aqueles com doença prévia que são PCR negativos na inscrição e atendem aos critérios de elegibilidade da função hepática são elegíveis.
• Pacientes HIV positivos conhecidos
• Pacientes com angina instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem.
• Arritmia cardíaca não controlada com tratamento médico, evidência de derrame pericárdico em exames de imagem que está comprometendo a função.
• Malignidade prévia ou concomitante, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou mama, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da infusão do medicamento em estudo ou câncer de próstata tratado com prostatectomia ou radioterapia mais de 2 anos antes do dia 1 da terapia de protocolo e pacientes cujo PSA é indetectável na entrada do estudo.
• Doença autoimune ou história de imunodeficiência primária (excluindo tireoidite de Hashimoto, vitiligo ou DM tipo I)
• Mulheres grávidas ou amamentando.