Untersuchung von ET190L1 ARTEMIS™ T-Zellen bei rezidiviertem und refraktärem CD19+ Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit rezidiviertem/refraktärem CD19+ Non-Hodgkin-Lymphom der folgenden Subtypen:

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
  • Mantelzelllymphom (MCL)
  • Follikuläres Lymphom (FL)
  • Chronische lymphatische Leukämie und kleines lymphatisches Lymphom (CLL/SLL)
  • Burkitt-Lymphom
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung für das Protokoll abzugeben.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von ≤ 2.

• Nachweis von mindestens einer messbaren Läsion (Knoten/Knotenmassen > 1,5 cm, extranodale Massen > 1,0 cm oder PET-avide Läsionen im Einklang mit einem Lymphom) bei der Bildgebung mit folgenden Ausnahmen:

  1. Patienten, die zwischen der Aufnahme in die Studie und der Infusion von ET190L1 ARTEMIS™ T-Zellen mit einer vorläufigen Chemotherapie zur Krankheitskontrolle behandelt wurden und bei der erneuten Untersuchung keine messbare Erkrankung aufweisen, sind weiterhin teilnahmeberechtigt.
  2. CLL/SLL mit dokumentierter absoluter B-Zell-Lymphozytose > 5 x 109 Zellen/L peripheres Blut oder Infiltration von Lymphknoten und/oder Knochenmarkinfiltration durch CLL-Phänotypzellen, definiert als: klonale B-Zellen mit einer Mehrheitspopulation, die CD5 und CD19 koexprimiert, mit Oberflächenimmunglobulin (sIg, Kappa oder Lambda, aber nicht beide) und CD20 (dunkel), CD23+ (wenn CD20 oder sIg hell sind oder wenn CD23 schwach oder negativ ist [atypischer CLL-Phänotyp], muss FISH für 11:14-Translokation durchgeführt werden vom Mantelzelllymphom unterscheiden).
  3. Zuvor bestrahlte Läsionen gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie ein Fortschreiten dokumentiert wurde.

• Muss eine durch Biopsie nachgewiesene primäre refraktäre Erkrankung oder einen Krankheitsrezidiv nach einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie (mit Anti-CD20-mAb in Kombination mit einer Anthracyclin-basierten Chemotherapie) oder mindestens eine der folgenden Bedingungen haben:

  • Für Patienten mit DLBCL: rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach ≥ 2 vorherigen Therapielinien. Sowohl bei der De-novo- als auch bei der transformierten Erkrankung müssen die Patienten zuvor mindestens eine Therapie mit Anti-CD20-mAb und Anthracyclin erhalten haben.
  • Für Patienten mit FL oder SLL: rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach ≥ 2 vorherigen Therapielinien.

  • Für Patienten mit CLL: muss eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung vorliegen und:

    1. ohne ungünstige Zytogenetik und bei denen ≥ 3 vorherige Therapielinien versagt haben.
    2. mit ungünstiger Zytogenetik, einschließlich del17p/mutiertem p53 oder unmutierter variabler Region der schweren Immunglobulinkette, Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach ≥ 2 vorherigen Therapielinien, die Ibrutinib enthalten müssen.
  • Für Patienten mit MCL: rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Behandlung mit Chemoimmuntherapie.
  • Für Patienten mit Burkitt-Syndrom: Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapielinie.
  • Jeder Patient mit den oben aufgeführten Subtypen, bei dem die autologe HSZT nach mindestens einer vorherigen Therapie fehlgeschlagen ist, oder der Patient, der für eine autologe HSZT nicht geeignet, aber kein geeigneter Kandidat ist, oder der einer autologen HSZT nicht zustimmt.

• Angemessene Organfunktionsparameter werden entsprechend der Definition des behandelnden Arztes als ausreichende Organfunktion festgelegt und sind für die Teilnahme an dieser Studie akzeptabel. Diese Kriterien sind definiert als:

  1. Nierenfunktion:

     1. Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min

  2. Leberfunktion:

     1. AST/ALT ≤ 3x der institutionellen ULN, mit Ausnahme von Personen mit Leberbeteiligung durch ihr Lymphom, die eingeschlossen werden können, wenn AST/ALT ≤ 5x der institutionellen ULN.
     2. Gesamtbilirubin ≤ 2x der institutionellen ULN mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom; Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0x ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 2x ULN beträgt

  3. Lungenfunktion:

     1. Muss über eine Mindestpulmonalreserve verfügen, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und eine Pulsoximetrie von ≥ 88 % der Raumluft.

  4. Herzfunktion:

     1. Muss zum Zeitpunkt der Verabreichung von ET190L1 ARTEMIS™ T-Zellen hämodynamisch stabil sein und eine LVEF ≥ 45 % aufweisen, bestätigt durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan

  5. Knochenmarkreserve ohne Transfusion definiert als:

     1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3
     2. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 300/mm3 und absolute Anzahl CD3+ T-Zellen > 150/mm3
     3. Blutplättchen ≥ 50.000/mm3
     4. Hämoglobin ≥ 8 g/dl

• Schwangere werden von der Studie ausgeschlossen. Eine Frau im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, wird einem Blutschwangerschaftstest unterzogen und der Test muss negativ sein, um an dieser Studie teilnehmen zu können. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Teilnehmer müssen nach der Infusion von ET190L1 ARTEMIS™ T-Zellen mindestens 12 Monate lang und bis laut PCR keine ET190L1 ARTEMIS™ T-Zellen mehr vorhanden sind, wirksame Verhütungsmethoden anwenden (wobei die Überwachung nach 5 Jahren endet). ).

  1. Zu den medizinisch akzeptablen Verhütungsmitteln für Frauen gehören:

     1. Chirurgische Sterilisation (z. B. Tubenligatur oder Hysterektomie).
     2. Zugelassene hormonelle Verhütungsmittel (z. B. Antibabypillen, Pflaster, Implantate oder Injektionen).
     3. Barrieremethoden (wie Kondome oder Diaphragmen), die mit einem Spermizid verwendet werden.
     4. Ein Intrauterinpessar (IUP).
  2. Verhütungsmaßnahmen wie Plan B, die zur Notfallanwendung nach ungeschütztem Sex verkauft werden, sind keine akzeptablen Methoden für den routinemäßigen Gebrauch. Sollte die Frau während dieser Studie schwanger werden oder ungeschützten Geschlechtsverkehr haben, muss sie den Studienarzt unverzüglich informieren.

  3. Zu den medizinisch akzeptablen Verhütungsmitteln für Männer gehören:

     1. Chirurgische Sterilisation (z. B. Vasektomie)
     2. Ein Kondom, das mit einem Spermizid verwendet wird
  4. Verhütungsmaßnahmen wie Plan B, die zur Notfallanwendung nach ungeschütztem Sex verkauft werden, sind keine akzeptablen Methoden für den routinemäßigen Gebrauch. Der Mann sollte seine Partnerin über die Möglichkeit einer Schädigung des ungeborenen Kindes informieren. Sie sollte wissen, dass er im Falle einer Schwangerschaft dies dem Studienarzt melden muss und dass sie ihren Arzt unverzüglich benachrichtigen sollte.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung:

  1. Mit einer vorherigen Anti-CD19/Anti-CD19-CAR-T- oder Zelltherapie (vorherige Blinotumomab-Therapie ist zulässig)
  2. Behandlung mit einer vorherigen Gentherapie
  3. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
  4. innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der konditionierenden Chemotherapie (Tag -10 bis -5) eine Chemotherapie, Bestrahlung oder chirurgische Resektion einer malignen Erkrankung erhalten haben.
• Aktive, unkontrollierte schwere Infektion oder medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigen könnte
• Aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität.
• Vorgeschichte von Anfallsleiden, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
• Aktive Replikation von Hepatitis B oder aktiver Hepatitis C (HCV-RNA-positiv). Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Vorerkrankungen, die bei der Einschreibung PCR-negativ sind und das Zulassungskriterium für die Leberfunktion erfüllen.
• Bekannte HIV-positive Patienten
• Patienten mit instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Herzrhythmusstörungen, die durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert werden können, Hinweise auf einen Perikarderguss in der Bildgebung, der die Funktion beeinträchtigt.
• Frühere oder gleichzeitige bösartige Erkrankung mit Ausnahme eines ausreichend behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms, eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder der Brust, das mindestens 3 Jahre vor der Infusion des Studienmedikaments kurativ und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurde, oder behandelter Prostatakrebs mit Prostatektomie oder Strahlentherapie über 2 Jahre vor Tag 1 der Protokolltherapie und Patienten, deren PSA bei Studieneintritt nicht nachweisbar ist.
• Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer primären Immunschwäche (ausgenommen Hashimoto-Thyreoiditis, Vitiligo oder DM Typ I)
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.