Исследование Т-клеток ET190L1 ARTEMIS™ при рецидивирующей и рефрактерной CD19+ неходжкинской лимфоме

Критерии включения:

• Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной CD19+ неходжкинской лимфомой следующих подтипов:

  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ)
  • Лимфома из клеток мантии (MCL)
  • Фолликулярная лимфома (ФЛ)
  • Хронический лимфолейкоз и малая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ/ХЛЛ)
  • Лимфома Беркитта
• Возможность предоставить письменное информированное согласие на протокол.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 2.

• Доказательства по крайней мере одного измеримого поражения (узлы/узловые образования > 1,5 см, экстранодальные образования > 1,0 см или ПЭТ-активные поражения, соответствующие лимфоме) при визуализации со следующими исключениями:

  1. Пациенты, получавшие промежуточную химиотерапию для контроля заболевания между включением в исследование и инфузией Т-клеток ET190L1 ARTEMIS™, у которых не было измеримого заболевания при повторном скрининге, по-прежнему имеют право на участие.
  2. ХЛЛ/СЛЛ с документально подтвержденным абсолютным лимфоцитозом В-клеток > 5 x 109 клеток/л периферической крови или инфильтрацией лимфатических узлов и/или инфильтрацией костного мозга клетками фенотипа ХЛЛ, определяемыми как: клональные В-клетки с большей частью популяции, коэкспрессирующие CD5 и CD19, с поверхностным иммуноглобулином (sIg, каппа или лямбда, но не с обоими) и CD20 (тусклым), CD23+ (если CD20 или sIg яркие или если CD23 тусклый или отрицательный [атипичный фенотип ХЛЛ], то необходимо выполнить FISH для транслокации 11:14, чтобы дифференцировать от мантийноклеточной лимфомы).
  3. Поражения, ранее облученные, будут считаться измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии будет задокументировано прогрессирование.

• Должен иметь подтвержденное биопсией первичное рефрактерное заболевание или рецидив заболевания после химио-иммунотерапии первой линии (с анти-CD20 mAb в сочетании с химиотерапией на основе антрациклинов) или по крайней мере одно из следующего:

  • Для субъектов с ДВККЛ: рецидив или рефрактерное заболевание после ≥ 2 предшествующих линий терапии. Как при заболевании de novo, так и при трансформированном заболевании пациенты должны были пройти по крайней мере 1 предшествующую схему с mAb против CD20 и антрациклином.
  • Для субъектов с FL или SLL: рецидив или рефрактерное заболевание после ≥ 2 предшествующих линий терапии.

  • Для субъектов с ХЛЛ: должно быть рецидивирующее или рефрактерное заболевание и:

    1. без неблагоприятной цитогенетики и с неудачей ≥ 3 предшествующих линий терапии.
    2. с неблагоприятной цитогенетикой, включая del17p/мутированный p53 или немутированный вариабельный участок тяжелой цепи иммуноглобулина, рецидив или рефрактерное заболевание после ≥ 2 предшествующих линий терапии, которые должны включать ибрутиниб.
  • Для субъектов с MCL: рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 1 предшествующего режима химиоиммунотерапии.
  • Для субъектов с болезнью Беркитта: рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 1 предшествующей линии терапии.
  • Любой пациент с подтипами, перечисленными выше, либо с неудачей аутологичной ТГСК после по крайней мере 1 предшествующей схемы, либо пациенты, не соответствующие требованиям, но не являющиеся подходящим кандидатом, или не давшие согласия на аутологичную ТГСК.

• Адекватные параметры функции органов устанавливаются в соответствии с тем, что лечащий врач определяет как адекватную функцию органов, и приемлемы для участия в этом исследовании. Эти критерии определяются как:

  1. Почечная функция:

     1. Клиренс креатинина ≥45 мл/мин.

  2. Функция печени:

     1. АСТ/АЛТ ≤ 3x ВГН учреждения, за исключением людей с поражением печени лимфомой, которые могут быть включены, если АСТ/АЛТ ≤ 5x ВГН учреждения.
     2. Общий билирубин ≤ 2x ВГН учреждения, за исключением пациентов с синдромом Жильбера; пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0x ULN, а прямой билирубин ≤ 2x ULN

  3. Легочная функция:

     1. Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени и пульсоксиметрия ≥ 88% на комнатном воздухе.

  4. Сердечная функция:

     1. Должен быть гемодинамически стабильным во время введения Т-клеток ET190L1 ARTEMIS™ и иметь ФВ ЛЖ ≥ 45%, подтвержденную эхокардиограммой или сканированием MUGA.

  5. Резерв костного мозга без трансфузии определяется как:

     1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
     2. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 300/мм3 и абсолютное количество CD3+ Т-клеток > 150/мм3
     3. Тромбоциты ≥ 50 000/мм3
     4. Гемоглобин ≥ 8 г/дл

• Беременные женщины будут исключены из исследования. Женщине с детородным потенциалом, определяемой как все женщины, физиологически способные забеременеть, будет сделан анализ крови на беременность, и для участия в этом исследовании тест должен быть отрицательным. Женщины детородного возраста и все участники мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции в течение как минимум 12 месяцев после инфузии Т-клеток ET190L1 ARTEMIS™ и до тех пор, пока Т-клетки ET190L1 ARTEMIS™ не перестанут обнаруживаться при ПЦР (с прекращением наблюдения через 5 лет). ).

  1. Медицински приемлемые противозачаточные средства для женщин включают:

     1. Хирургическая стерилизация (например, перевязка маточных труб или гистерэктомия).
     2. Одобренные гормональные контрацептивы (например, противозачаточные таблетки, пластыри, имплантаты или инъекции).
     3. Барьерные методы (например, презервативы или диафрагмы), используемые со спермицидами.
     4. Внутриматочная спираль (ВМС).
  2. Противозачаточные средства, такие как Plan B, продаваемые для использования в экстренных случаях после незащищенного секса, не являются приемлемыми методами для повседневного использования. Если женщина забеременеет во время этого исследования или у нее будет незащищенный половой акт, она должна немедленно сообщить об этом врачу-исследователю.

  3. К приемлемым с медицинской точки зрения противозачаточным средствам для мужчин относятся:

     1. Хирургическая стерилизация (например, вазэктомия)
     2. Презерватив, используемый со спермицидом
  4. Противозачаточные средства, такие как Plan B, продаваемые для использования в экстренных случаях после незащищенного секса, не являются приемлемыми методами для повседневного использования. Мужчина должен информировать свою партнершу о возможности причинения вреда нерожденному ребенку. Она должна знать, что в случае наступления беременности ему необходимо будет сообщить об этом врачу-исследователю, и она должна незамедлительно уведомить об этом своего врача.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение:

  1. С любой предшествующей анти-CD19/анти-CD19 CAR-T или клеточной терапией (разрешена предшествующая терапия блинотумомабом)
  2. Лечение любой предшествующей генной терапией
  3. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
  4. Получили химиотерапию, лучевую или хирургическую резекцию злокачественного новообразования в течение 2 недель до начала кондиционирующей химиотерапии (день от -10 до -5).
• Активная, неконтролируемая серьезная инфекция или соматическое или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать участию в данном клиническом исследовании.
• Активное поражение ЦНС злокачественным новообразованием.
• История судорожного расстройства, цереброваскулярной ишемии/кровоизлияния, деменции, мозжечкового заболевания или любого аутоиммунного заболевания с поражением ЦНС.
• Активная репликация гепатита В или активный гепатит С (РНК ВГС положительный). Лица с предшествующим заболеванием, имеющие отрицательный результат ПЦР на момент регистрации и соответствующие критерию приемлемости функции печени, имеют право на участие.
• Известные ВИЧ-положительные пациенты
• Пациенты с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до скрининга.
• Сердечная аритмия, не контролируемая медикаментозным лечением, признаки перикардиального выпота при визуализации, нарушающие функцию.
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы, карциномы in situ шейки матки или молочной железы, пролеченной радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до введения исследуемого препарата, или рака предстательной железы, пролеченного с простатэктомией или лучевой терапией более чем за 2 года до 1-го дня терапии по протоколу и у пациентов, у которых уровень ПСА не определяется при включении в исследование.
• Аутоиммунное заболевание или первичный иммунодефицит в анамнезе (за исключением тиреоидита Хашимото, витилиго или сахарного диабета I типа)
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.