Studie van ET190L1 ARTEMIS™ T-cellen in gerecidiveerd en refractair CD19+ non-Hodgkin-lymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten met gerecidiveerd/refractair CD19+ non-Hodgkin-lymfoom van de volgende subtypen:

  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
  • Mantelcellymfoom (MCL)
  • Folliculair lymfoom (FL)
  • Chronische lymfatische leukemie en klein lymfatisch lymfoom (CLL/SLL)
  • Burkitt-lymfoom
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het protocol.
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van ≤ 2.

• Bewijs van ten minste één meetbare laesie (knopen/nodale massa's > 1,5 cm, extranodale massa's > 1,0 cm of PET-gretige laesies consistent met lymfoom) op beeldvorming met de volgende uitzonderingen:

  1. Patiënten die tussen inschrijving en ET190L1 ARTEMIS™ T-celinfusie zijn behandeld met tussentijdse chemotherapie voor ziektebestrijding en bij herscreening geen meetbare ziekte hebben, komen nog steeds in aanmerking.
  2. CLL/SLL met gedocumenteerde B-cel absolute lymfocytose > 5 x 109 cellen/l perifeer bloed of infiltratie van lymfeklieren en/of beenmerginfiltratie door CLL-fenotypecellen gedefinieerd als: klonale B-cellen met meerderheidspopulatie die CD5 en CD19 tot co-expressie brengt, met oppervlakte-immunoglobuline (sIg, kappa of lambda maar niet beide) en CD20 (gedimd), CD23+ (als CD20 of sIg helder zijn of als CD23 zwak of negatief is [atypisch CLL-fenotype], dan moet FISH voor 11:14 translocatie worden uitgevoerd om onderscheiden van mantelcellymfoom).
  3. Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van de bestralingstherapie.

• Moet een door biopsie bewezen primaire refractaire ziekte of recidiverende ziekte hebben na eerstelijns chemo-immunotherapie (met anti-CD20 mAb in combinatie met op anthracycline gebaseerde chemotherapie) of ten minste een van de volgende:

  • Voor proefpersonen met DLBCL: recidiverende of refractaire ziekte na ≥ 2 eerdere therapielijn(en). Voor zowel de novo als getransformeerde ziekte moeten patiënten ten minste 1 eerdere kuur met anti-CD20 mAb en anthracycline hebben gekregen.
  • Voor proefpersonen met FL of SLL: recidiverende of refractaire ziekte na ≥ 2 eerdere lijn(en) van therapie.

  • Voor proefpersonen met CLL: moet een recidiverende of refractaire ziekte zijn en:

    1. zonder ongunstige cytogenetica en bij wie ≥ 3 eerdere behandelingslijnen hebben gefaald.
    2. met ongunstige cytogenetica, waaronder del17p/gemuteerd p53 of ongemuteerd immunoglobuline zware keten variabel gebied recidiverende of refractaire ziekte na ≥ 2 eerdere therapielijn(en) die ibrutinib moeten bevatten.
  • Voor proefpersonen met MCL: recidiverende of refractaire ziekte na ten minste 1 eerdere behandeling met chemo-immunotherapie.
  • Voor proefpersonen met Burkitt's: recidiverende of refractaire ziekte na ten minste 1 eerdere therapielijn.
  • Elke patiënt, met de hierboven genoemde subtypes, waarbij de autologe HSCT niet is geslaagd na ten minste 1 eerdere behandeling, of die patiënten die niet in aanmerking komen voor, maar geen geschikte kandidaat zijn, of niet instemmen met autologe HSCT.

• Adequate orgaanfunctieparameters worden ingesteld volgens wat de behandelend arts definieert als adequate orgaanfunctie en zijn acceptabel voor deelname aan deze studie. Deze criteria zijn gedefinieerd als:

  1. Nierfunctie:

     1. Creatinineklaring ≥45ml/min

  2. Lever functie:

     1. ASAT/ALAT ≤ 3x de institutionele ULN, behalve voor mensen met leverbetrokkenheid door hun lymfoom, die kunnen worden opgenomen als ASAT/ALAT ≤ 5x de institutionele ULN.
     2. Totaal bilirubine ≤ 2x de institutionele ULN met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert; patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen als hun totale bilirubine ≤ 3,0x ULN is en directe bilirubine ≤ 2x ULN

  3. Longfunctie:

     1. Moet een minimaal niveau van longreserve hebben gedefinieerd als ≤ Graad 1 dyspnoe en pulsoximetrie van ≥ 88% op kamerlucht.

  4. Hartfunctie:

     1. Moet hemodynamisch stabiel zijn op het moment van ET190L1 ARTEMIS™ T-celtoediening en LVEF ≥ 45% bevestigd door echocardiogram of MUGA-scan

  5. Beenmergreserve zonder transfusie gedefinieerd als:

     1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3
     2. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 300/mm3 en absoluut aantal CD3+ T-cellen > 150/mm3
     3. Bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3
     4. Hemoglobine ≥ 8 g/dl

• Zwangere vrouwen worden van het onderzoek uitgesloten. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, zal een bloedzwangerschapstest ondergaan en de test moet negatief zijn om aan dit onderzoek deel te nemen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke deelnemers moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende ten minste 12 maanden na infusie van ET190L1 ARTEMIS™ T-cellen en totdat ET190L1 ARTEMIS™ T-cellen niet langer aanwezig zijn door middel van PCR (waarbij de bewaking stopt na 5 jaar ).

  1. Medisch aanvaardbare anticonceptiva voor vrouwen zijn onder meer:

     1. Chirurgische sterilisatie (zoals afbinden van de eileiders of hysterectomie).
     2. Goedgekeurde hormonale anticonceptiva (zoals anticonceptiepillen, pleisters, implantaten of injecties).
     3. Barrièremethoden (zoals condooms of diafragma's) die worden gebruikt met een zaaddodend middel.
     4. Een spiraaltje (IUD).
  2. Anticonceptiemaatregelen zoals Plan B, verkocht voor gebruik in noodgevallen na onbeschermde seks, zijn geen acceptabele methoden voor routinematig gebruik. Als de vrouw toch zwanger wordt tijdens dit onderzoek of als de vrouw onbeschermde seks heeft, moet ze de onderzoeksarts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.

  3. Medisch aanvaardbare anticonceptiva voor mannen zijn onder meer:

     1. Chirurgische sterilisatie (zoals een vasectomie)
     2. Een condoom gebruikt met een zaaddodend middel
  4. Anticonceptiemaatregelen zoals Plan B, verkocht voor gebruik in noodgevallen na onbeschermde seks, zijn geen acceptabele methoden voor routinematig gebruik. De man moet zijn partner informeren over de mogelijke schade aan een ongeboren kind. Ze moet weten dat als er zwangerschap optreedt, hij dit aan de onderzoeksarts moet melden en zij moet haar arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling:

  1. Met enige eerdere anti-CD19/anti-CD19 CAR-T of cellulaire therapie (eerdere behandeling met Blinotumomab is toegestaan)
  2. Behandeling met eventuele eerdere gentherapie
  3. Eerdere allogene hematopoietische stamceltransplantatie
  4. Kreeg chemotherapie, bestraling of chirurgische resectie van maligniteit binnen 2 weken voorafgaand aan de start van conditionerende chemotherapie (dag -10 tot -5).
• Actieve, ongecontroleerde ernstige infectie of medische of psychiatrische ziekte die naar de mening van de onderzoeker deelname aan deze klinische studie waarschijnlijk zal verstoren
• Actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit.
• Geschiedenis van convulsies, cerebrovasculaire ischemie / bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte met CZS-betrokkenheid.
• Actieve replicatie van hepatitis B of actieve hepatitis C (HCV RNA-positief). Degenen met een eerdere ziekte die PCR-negatief zijn bij inschrijving en die voldoen aan het criterium voor leverfunctie, komen in aanmerking.
• Bekende hiv-positieve patiënten
• Patiënten met instabiele angina pectoris en/of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Hartritmestoornis niet onder controle met medische behandeling, bewijs van pericardiale effusie op beeldvorming die de functie compromittert.
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit met uitzondering van adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom, in-situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel, of behandelde prostaatkanker met prostatectomie of radiotherapie gedurende 2 jaar vóór dag 1 van protocoltherapie en patiënten van wie de PSA niet detecteerbaar is bij aanvang van de studie.
• Auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie (met uitzondering van thyroïditis van Hashimoto, vitiligo of DM type I)
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.