Studie ET190L1 ARTEMIS™ T buněk u relabujícího a refrakterního CD19+ non-Hodgkinova lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s relabujícím/refrakterním CD19+ Non-Hodgkinovým lymfomem následujících podtypů:

  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  • Lymfom z plášťových buněk (MCL)
  • Folikulární lymfom (FL)
  • Chronická lymfocytární leukémie a malý lymfocytární lymfom (CLL/SLL)
  • Burkittův lymfom
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas s protokolem.
• Ochota a schopnost dodržovat plánovanou návštěvu, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.

• Důkaz alespoň jedné měřitelné léze (uzliny/uzlové hmoty > 1,5 cm, extranodální hmoty > 1,0 cm nebo PET avidní léze konzistentní s lymfomem) na zobrazení s následujícími výjimkami:

  1. Pacienti léčení prozatímní chemoterapií pro kontrolu onemocnění mezi zařazením do studie a infuzí T buněk ET190L1 ARTEMIS™, kteří nemají měřitelné onemocnění při opětovném screeningu, jsou stále způsobilí.
  2. CLL/SLL s dokumentovanou absolutní lymfocytózou B-buněk > 5 x 109 buněk/l periferní krve nebo infiltrace lymfatických uzlin a/nebo infiltrace kostní dřeně buňkami fenotypu CLL definované jako: klonální B buňky s většinovou populací koexprimující CD5 a CD19, s povrchovým imunoglobulinem (sIg, kappa nebo lambda, ale ne oba) a CD20 (slabé), CD23+ (pokud jsou CD20 nebo sIg světlé nebo pokud je CD23 matné nebo negativní [atypický fenotyp CLL], musí být provedena FISH pro translokaci 11:14 odlišit od lymfomu z plášťových buněk).
  3. Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že po dokončení radiační terapie byla zdokumentována progrese.

• Musí mít biopsií prokázané primární refrakterní onemocnění nebo recidivující onemocnění po chemoimunoterapii v první linii (s anti-CD20 mAb v kombinaci s chemoterapií na bázi antracyklinů) nebo alespoň jeden z následujících:

  • Pro subjekty s DLBCL: relabující nebo refrakterní onemocnění po ≥ 2 předchozích liniích terapie. Jak pro de novo, tak pro transformované onemocnění, pacienti museli dostat alespoň 1 předchozí režim s anti-CD20 mAb a antracyklinem.
  • Pro subjekty s FL nebo SLL: relabující nebo refrakterní onemocnění po ≥ 2 předchozích liniích terapie.

  • Pro subjekty s CLL: musí jít o relabující nebo refrakterní onemocnění a:

    1. bez nepříznivé cytogenetiky a selhaly ≥ 3 předchozí linie terapie.
    2. s nepříznivou cytogenetikou včetně del17p/mutovaného p53 nebo nemutovaného imunoglobulinového těžkého řetězce s relapsem nebo refrakterním onemocněním po ≥ 2 předchozích liniích terapie, která musela zahrnovat ibrutinib.
  • Pro subjekty s MCL: relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 předchozím režimu s chemoimunoterapií.
  • Pro subjekty s Burkittovou chorobou: relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 předchozí linii terapie.
  • Jakýkoli pacient s výše uvedenými podtypy, u kterého buď selhala autologní HSCT po alespoň 1 předchozím režimu, nebo pacienti, kteří nejsou vhodní pro autologní HSCT, ale nejsou vhodným kandidátem, nebo s autologní HSCT nesouhlasí.

• Adekvátní parametry orgánové funkce jsou nastaveny podle toho, co ošetřující lékař definuje jako adekvátní orgánovou funkci, a jsou přijatelné pro účast v této studii. Tato kritéria jsou definována jako:

  1. Funkce ledvin:

     1. Clearance kreatininu ≥45 ml/min

  2. Funkce jater:

     1. AST/ALT ≤ 3x ústavní ULN, s výjimkou lidí s postižením jater jejich lymfomem, kteří mohou být zahrnuti, pokud AST/ALT ≤ 5x ústavní ULN.
     2. Celkový bilirubin ≤ 2x ústavní ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem; pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0x ULN a přímý bilirubin je ≤ 2x ULN

  3. Plicní funkce:

     1. Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní oxymetrii ≥ 88 % na vzduchu v místnosti.

  4. Srdeční funkce:

     1. Musí být hemodynamicky stabilní v době podání ET190L1 ARTEMIS™ T buněk a mít LVEF ≥ 45 % potvrzené echokardiogramem nebo skenem MUGA

  5. Rezerva kostní dřeně bez transfuze definovaná jako:

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3
     2. Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 300/mm3 a absolutní počet CD3+ T buněk > 150/mm3
     3. Krevní destičky ≥ 50 000/mm3
     4. Hemoglobin ≥ 8 g/dl

• Ženy, které jsou těhotné, budou ze studie vyloučeny. Žena ve fertilním věku, definovaná jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, bude mít těhotenský test z krve a test musí být negativní, aby se mohl zúčastnit této studie. Ženy ve fertilním věku a všichni mužští účastníci musí používat účinné metody antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi ET190L1 ARTEMIS™ T buněk a dokud ET190L1 ARTEMIS™ T buňky již nebudou přítomny pomocí PCR (s dohledem ukončeným po 5 letech ).

  1. Mezi lékařsky přijatelné antikoncepce pro ženy patří:

     1. Chirurgická sterilizace (jako je podvázání vejcovodů nebo hysterektomie).
     2. Schválená hormonální antikoncepce (jako jsou antikoncepční pilulky, náplasti, implantáty nebo injekce).
     3. Bariérové ​​metody (jako jsou kondomy nebo diafragmy) používané se spermicidem.
     4. Nitroděložní tělísko (IUD).
  2. Antikoncepční opatření, jako je plán B, prodávaná pro nouzové použití po nechráněném sexu, nejsou přijatelné metody pro rutinní použití. Pokud žena během této studie otěhotní nebo má-li žena nechráněný pohlavní styk, musí o tom okamžitě informovat lékaře studie.

  3. Mezi lékařsky přijatelné antikoncepce pro muže patří:

     1. Chirurgická sterilizace (jako je vasektomie)
     2. Kondom používaný se spermicidem
  4. Antikoncepční opatření, jako je plán B, prodávaná pro nouzové použití po nechráněném sexu, nejsou přijatelné metody pro rutinní použití. Muž by měl informovat svou partnerku o možném poškození nenarozeného dítěte. Měla by vědět, že pokud dojde k otěhotnění, bude to muset nahlásit lékaři studie a ona by to měla neprodleně oznámit svému lékaři.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí ošetření:

  1. S jakoukoli předchozí anti-CD19/anti-CD19 CAR-T nebo buněčnou terapií (předchozí léčba blinotumomabem je povolena)
  2. Léčba jakoukoli předchozí genovou terapií
  3. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
  4. Podstoupená chemoterapie, ozařování nebo chirurgická resekce malignity během 2 týdnů před zahájením kondicionační chemoterapie (den -10 až -5).
• Aktivní, nekontrolovaná závažná infekce nebo lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které podle názoru zkoušejícího pravděpodobně naruší účast v tomto klinickém hodnocení
• Aktivní postižení CNS maligním onemocněním.
• Anamnéza záchvatové poruchy, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelárního onemocnění nebo jakéhokoli autoimunitního onemocnění s postižením CNS.
• Aktivní replikace hepatitidy B nebo aktivní hepatitidy C (HCV RNA pozitivní). Ti s předchozím onemocněním, kteří jsou PCR negativní při zařazení a splňují kritérium způsobilosti jaterních funkcí, jsou způsobilí.
• Známí HIV pozitivní pacienti
• Pacienti s nestabilní anginou pectoris a/nebo infarktem myokardu během 6 měsíců před screeningem.
• Srdeční arytmie nekontrolovaná lékařskou léčbou, důkaz perikardiálního výpotku na zobrazení, který ohrožuje funkci.
• Předchozí nebo souběžná malignita s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu, léčeného kurativním způsobem a bez známek recidivy alespoň 3 roky před infuzí studovaného léku, nebo léčeného karcinomu prostaty s prostatektomií nebo radioterapií během 2 let před 1. dnem protokolární terapie a pacienty, jejichž PSA není při vstupu do studie detekovatelný.
• Autoimunitní onemocnění nebo primární imunodeficience v anamnéze (s výjimkou Hashimotovy tyreoiditidy, vitiliga nebo DM typu I)
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.