Estudio de células T ET190L1 ARTEMIS™ en linfoma no Hodgkin CD19+ recidivante y refractario

Criterios de inclusión:

• Pacientes con linfoma no Hodgkin CD19+ recidivante/refractario de los siguientes subtipos:

  • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)
  • Linfoma de células del manto (LCM)
  • Linfoma folicular (FL)
  • Leucemia linfocítica crónica y linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL)
  • Linfoma de Burkitt
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito para el protocolo.
• Voluntad y capacidad para cumplir con la visita programada, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de ≤ 2.

• Evidencia de al menos una lesión medible (ganglios/masas ganglionares > 1,5 cm, masas extraganglionares > 1,0 cm o lesiones ávidas por TEP compatibles con linfoma) en las imágenes con las siguientes excepciones:

  1. Los pacientes tratados con quimioterapia provisional para el control de la enfermedad entre la inscripción y la infusión de células T ET190L1 ARTEMIS™ que no tienen una enfermedad medible en la nueva evaluación siguen siendo elegibles.
  2. LLC/SLL con linfocitosis absoluta de células B documentada > 5 x 109 células/l de sangre periférica o infiltración de ganglios linfáticos y/o infiltración de médula ósea por células de fenotipo de LLC definidas como: células B clonales con población mayoritaria que expresan conjuntamente CD5 y CD19, con inmunoglobulina de superficie (sIg, kappa o lambda pero no ambas) y CD20 (tenue), CD23+ (si CD20 o sIg son brillantes o si CD23 es tenue o negativo [fenotipo CLL atípico], entonces se debe realizar FISH para translocación 11:14 para diferenciarse del linfoma de células del manto).
  3. Las lesiones previamente irradiadas se considerarán medibles solo si se ha documentado la progresión después de completar la radioterapia.

• Debe tener enfermedad refractaria primaria comprobada por biopsia o enfermedad recidivante después de la quimioinmunoterapia de primera línea (con mAb anti-CD20 en combinación con quimioterapia basada en antraciclinas) o al menos uno de los siguientes:

  • Para sujetos con DLBCL: enfermedad recidivante o refractaria después de ≥ 2 líneas previas de terapia. Tanto para la enfermedad de novo como para la transformada, los pacientes deben haber recibido al menos 1 régimen previo con mAb anti-CD20 y antraciclina.
  • Para sujetos con FL o SLL: enfermedad recidivante o refractaria después de ≥ 2 líneas previas de terapia.

  • Para sujetos con CLL: debe ser una enfermedad recidivante o refractaria y:

    1. sin citogenética desfavorable y han fallado ≥ 3 líneas previas de terapia.
    2. con citogenética desfavorable que incluye del17p/p53 mutado o región variable de cadena pesada de inmunoglobulina no mutada enfermedad recidivante o refractaria después de ≥ 2 líneas previas de terapia que deben haber incluido ibrutinib.
  • Para sujetos con LCM: enfermedad recidivante o refractaria después de al menos 1 régimen previo con quimioinmunoterapia.
  • Para sujetos con enfermedad de Burkitt: enfermedad recidivante o refractaria después de al menos 1 línea de terapia previa.
  • Cualquier paciente, con los subtipos enumerados anteriormente, que haya fracasado con el HSCT autólogo después de al menos 1 régimen anterior, o aquellos pacientes que no sean elegibles para el HSCT autólogo, pero que no sean candidatos apropiados, o que no hayan dado su consentimiento.

• Los parámetros adecuados de función de los órganos se establecen de acuerdo con lo que el médico tratante define como función adecuada de los órganos y son aceptables para participar en este ensayo. Estos criterios se definen como:

  1. Función renal:

     1. Depuración de creatinina ≥45ml/min

  2. Función del hígado:

     1. AST/ALT ≤ 3x el LSN institucional, excepto las personas con afectación hepática por su linfoma, que pueden incluirse si AST/ALT ≤ 5x el LSN institucional.
     2. Bilirrubina total ≤ 2x el ULN institucional con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert; los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤ 3,0x ULN y la bilirrubina directa es ≤ 2x ULN

  3. Función pulmonar:

     1. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como disnea ≤ Grado 1 y oximetría de pulso ≥ 88% con aire ambiente.

  4. Función cardíaca:

     1. Debe estar hemodinámicamente estable en el momento de la administración de células T ET190L1 ARTEMIS™ y tener FEVI ≥ 45 % confirmada por ecocardiograma o exploración MUGA

  5. Reserva de médula ósea sin transfusión definida como:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3
     2. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 300/mm3 y número absoluto de células T CD3+ > 150/mm3
     3. Plaquetas ≥ 50.000/mm3
     4. Hemoglobina ≥ 8 g/dL

• Las mujeres embarazadas serán excluidas del estudio. A una mujer en edad fértil, definida como toda mujer fisiológicamente capaz de quedar embarazada, se le realizará una prueba de embarazo en sangre y la prueba debe ser negativa para participar en este estudio. Las mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante al menos 12 meses después de la infusión de células T ET190L1 ARTEMIS™ y hasta que las células T ET190L1 ARTEMIS™ ya no estén presentes por PCR (la vigilancia cesará a los 5 años). ).

  1. Los anticonceptivos médicamente aceptables para mujeres incluyen:

     1. Esterilización quirúrgica (como ligadura de trompas o histerectomía).
     2. Anticonceptivos hormonales aprobados (como píldoras anticonceptivas, parches, implantes o inyecciones).
     3. Métodos de barrera (como condones o diafragmas) utilizados con un espermicida.
     4. Un dispositivo intrauterino (DIU).
  2. Los métodos anticonceptivos como el Plan B, que se vende para uso de emergencia después de tener relaciones sexuales sin protección, no son métodos aceptables para uso rutinario. Si la mujer queda embarazada durante este estudio o si tiene relaciones sexuales sin protección, debe informar al médico del estudio de inmediato.

  3. Los anticonceptivos médicamente aceptables para hombres incluyen:

     1. Esterilización quirúrgica (como una vasectomía)
     2. Un condón usado con un espermicida
  4. Los métodos anticonceptivos como el Plan B, que se vende para uso de emergencia después de tener relaciones sexuales sin protección, no son métodos aceptables para uso rutinario. El hombre debe informar a su pareja del potencial de daño a un niño por nacer. Ella debe saber que si se produce un embarazo, él deberá informarlo al médico del estudio y ella deberá notificarlo de inmediato a su médico.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo:

  1. Con cualquier tratamiento previo anti-CD19/anti-CD19 CAR-T o celular (se permite el tratamiento previo con Blinotumomab)
  2. Tratamiento con cualquier terapia génica previa
  3. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas
  4. Recibió quimioterapia, radiación o resección quirúrgica de malignidad dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento (días -10 a -5).
• Infección grave activa, no controlada o enfermedad médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, es probable que interfiera con la participación en este ensayo clínico.
• Afectación activa del SNC por malignidad.
• Antecedentes de trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
• Replicación activa de hepatitis B o hepatitis C activa (HCV RNA positivo). Son elegibles aquellos con enfermedad previa que son PCR negativos en el momento de la inscripción y cumplen con el criterio de elegibilidad de función hepática.
• Pacientes VIH positivos conocidos
• Pacientes con angina inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección.
• Arritmia cardíaca no controlada con tratamiento médico, evidencia de derrame pericárdico en imágenes que comprometa la función.
• Neoplasia maligna previa o concurrente con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes de la infusión del fármaco del estudio, o cáncer de próstata que fue tratado con prostatectomía o radioterapia más de 2 años antes del día 1 de la terapia del protocolo y pacientes cuyo PSA es indetectable al ingresar al estudio.
• Enfermedad autoinmune o antecedentes de inmunodeficiencia primaria (excluyendo tiroiditis de Hashimoto, vitíligo o DM tipo I)
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.