Undersøgelse af ET190L1 ARTEMIS™ T-celler i recidiverende og refraktær CD19+ non-Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter med recidiverende/refraktær CD19+ Non-Hodgkins lymfom af følgende undertyper:

  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
  • Mantelcellelymfom (MCL)
  • Follikulært lymfom (FL)
  • Kronisk lymfatisk leukæmi og lille lymfatisk lymfom (CLL/SLL)
  • Burkitts lymfom
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke til protokollen.
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre procedurer.
• Alder ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på ≤ 2.

• Evidens for mindst én målbar læsion (knuder/knudemasser > 1,5 cm, ekstranodale masser >1,0 cm eller PET-ivrige læsioner i overensstemmelse med lymfom) ved billeddannelse med følgende undtagelser:

  1. Patienter behandlet med midlertidig kemoterapi til sygdomskontrol mellem indskrivning og ET190L1 ARTEMIS™ T-celleinfusion, som ikke har målbar sygdom ved genscreening, er stadig kvalificerede.
  2. CLL/SLL med dokumenteret B-celle absolut lymfocytose > 5 x 109 celler/L perifert blod eller infiltration af lymfeknuder og/eller knoglemarvsinfiltration af CLL-fænotypeceller defineret som: klonale B-celler med majoritetsbefolkning, der co-udtrykker CD5 og CD19, med overfladeimmunoglobulin (sIg, kappa eller lambda, men ikke begge) og CD20 (dim), CD23+ (hvis CD20 eller sIg er lyst, eller hvis CD23 er svagt eller negativt [atypisk CLL-fænotype], så skal FISH for 11:14-translokation udføres for at skelne fra kappecellelymfom).
  3. Tidligere bestrålede læsioner vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutning af strålebehandling.

• Skal have biopsi-bevist primær refraktær sygdom eller recidiverende sygdom efter frontline kemo-immunterapi (med anti-CD20 mAb i kombination med antracyklin-baseret kemoterapi) eller mindst én af følgende:

  • For personer med DLBCL: recidiverende eller refraktær sygdom efter ≥ 2 tidligere behandlingslinjer. For både de novo og transformeret sygdom skal patienter have modtaget mindst 1 tidligere behandlingsregime med anti-CD20 mAb og antracyklin.
  • For personer med FL eller SLL: recidiverende eller refraktær sygdom efter ≥ 2 tidligere behandlingslinjer.

  • For personer med CLL: skal være recidiverende eller refraktær sygdom og:

    1. uden ugunstig cytogenetik og har fejlet ≥ 3 tidligere behandlingslinjer.
    2. med ugunstig cytogenetik inklusive del17p/muteret p53 eller umuteret immunoglobulin tung kæde variabel region recidiverende eller refraktær sygdom efter ≥ 2 tidligere behandlingslinjer, som skal have inkluderet ibrutinib.
  • For personer med MCL: recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst 1 tidligere regime med kemoimmunterapi.
  • For personer med Burkitts: recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst 1 tidligere behandlingslinje.
  • Enhver patient, med undertyper anført ovenfor, der enten har svigtet autolog HSCT efter mindst 1 tidligere behandlingsregime, eller de patienter, der ikke er kvalificerede til, men ikke en passende kandidat, eller ikke samtykker til autolog HSCT.

• Tilstrækkelige organfunktionsparametre indstilles i henhold til, hvad den behandlende læge definerer som tilstrækkelig organfunktion, og er acceptable for deltagelse i dette forsøg. Disse kriterier er defineret som:

  1. Nyrefunktion:

     1. Kreatininclearance ≥45 ml/min

  2. Leverfunktion:

     1. ASAT/ALT ≤ 3x den institutionelle ULN, undtagen for personer med leverpåvirkning af deres lymfom, som kan inkluderes, hvis ASAT/ALT ≤ 5x den institutionelle ULN.
     2. Total bilirubin ≤ 2x den institutionelle ULN med undtagelse af patienter med Gilbert syndrom; patienter med Gilbert syndrom kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0x ULN og direkte bilirubin er ≤ 2x ULN

  3. Lungefunktion:

     1. Skal have et minimumsniveau af pulmonal reserve defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og pulsoximetri på ≥ 88 % på rumluft.

  4. Hjertefunktion:

     1. Skal være hæmodynamisk stabil på tidspunktet for ET190L1 ARTEMIS™ T-celleadministration og have LVEF ≥ 45 % bekræftet ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning

  5. Knoglemarvsreserve uden transfusion defineret som:

     1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3
     2. Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 300/mm3 og absolut antal CD3+ T-celler > 150/mm3
     3. Blodplader ≥ 50.000/mm3
     4. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL

• Kvinder, der er gravide, vil blive udelukket fra undersøgelsen. En kvinde i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, vil have en graviditetstest i blodet, og testen skal være negativ for at deltage i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige deltagere skal bruge effektive præventionsmetoder i mindst 12 måneder efter infusion af ET190L1 ARTEMIS™ T-celler, og indtil ET190L1 ARTEMIS™ T-celler ikke længere er til stede ved PCR (med overvågning til at ophøre efter 5 år) ).

  1. Medicinsk acceptable præventionsmidler til kvinder omfatter:

     1. Kirurgisk sterilisering (såsom en tubal ligering eller hysterektomi).
     2. Godkendte hormonelle præventionsmidler (såsom p-piller, plastre, implantater eller injektioner).
     3. Barrieremetoder (såsom kondomer eller membraner), der bruges sammen med et sæddræbende middel.
     4. En intrauterin enhed (IUD).
  2. Præventionsforanstaltninger såsom Plan B, der sælges til nødbrug efter ubeskyttet sex, er ikke acceptable metoder til rutinemæssig brug. Hvis kvinden bliver gravid under denne undersøgelse, eller hvis kvinden har ubeskyttet sex, skal hun straks informere undersøgelseslægen.

  3. Medicinsk acceptable præventionsmidler til mænd omfatter:

     1. Kirurgisk sterilisering (såsom en vasektomi)
     2. Et kondom, der bruges sammen med et sæddræbende middel
  4. Præventionsforanstaltninger såsom Plan B, der sælges til nødbrug efter ubeskyttet sex, er ikke acceptable metoder til rutinemæssig brug. Manden bør informere sin partner om risikoen for skade på et ufødt barn. Hun bør vide, at hvis graviditet opstår, bliver han nødt til at rapportere det til undersøgelseslægen, og hun skal straks underrette sin læge.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling:

  1. Med enhver tidligere anti-CD19/anti-CD19 CAR-T eller cellulær terapi (tidligere Blinotumomab-behandling er tilladt)
  2. Behandling med enhver tidligere genterapi
  3. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
  4. Modtog kemoterapi, stråling eller kirurgisk resektion af malignitet inden for 2 uger før starten af ​​konditioneringskemoterapi (dag -10 til -5).
• Aktiv, ukontrolleret alvorlig infektion eller medicinsk eller psykiatrisk sygdom, som efter efterforskerens mening sandsynligvis vil forstyrre deltagelse i dette kliniske forsøg
• Aktiv CNS involvering ved malignitet.
• Anamnese med krampeanfald, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
• Aktiv replikation af hepatitis B eller aktiv hepatitis C (HCV RNA positiv). De med tidligere sygdom, som er PCR-negative ved tilmelding og opfylder leverfunktionsberettigelseskriteriet, er berettigede.
• Kendte HIV-positive patienter
• Patienter med ustabil angina og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening.
• Hjertearytmi ikke kontrolleret med medicinsk behandling, tegn på perikardiel effusion på billeddannelse, der kompromitterer funktionen.
• Tidligere eller samtidig malignitet med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom, in-situ karcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på recidiv i mindst 3 år forud for undersøgelsesmedicininfusion, eller prostatacancer, der blev behandlet med prostatektomi eller strålebehandling over 2 år før dag 1 af protokolbehandling og patienter, hvis PSA ikke kan påvises ved studiestart.
• Autoimmun sygdom eller historie med primær immundefekt (undtagen Hashimotos thyroiditis, vitiligo eller DM type I)
• Kvinder, der er gravide eller ammer.