Studio delle cellule T ET190L1 ARTEMIS™ nel linfoma non-Hodgkin CD19+ recidivato e refrattario

Criterio di inclusione:

• Pazienti con linfoma non-Hodgkin CD19+ recidivato/refrattario dei seguenti sottotipi:

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  • Linfoma mantellare (MCL)
  • Linfoma follicolare (FL)
  • Leucemia linfocitica cronica e piccolo linfoma linfocitico (CLL/SLL)
  • Linfoma di Burkitt
• Capacità di fornire il consenso informato scritto per il protocollo.
• Disponibilità e capacità di rispettare la visita programmata, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2.

• Evidenza di almeno una lesione misurabile (nodi/masse linfonodali > 1,5 cm, masse extranodali > 1,0 cm o lesioni avide PET compatibili con linfoma) all'imaging con le seguenti eccezioni:

  1. I pazienti trattati con chemioterapia ad interim per il controllo della malattia tra l'arruolamento e l'infusione di cellule T ARTEMIS™ ET190L1 che non presentano una malattia misurabile al riesame sono ancora idonei.
  2. CLL/SLL con linfocitosi assoluta documentata di cellule B > 5 x 109 cellule/L sangue periferico o infiltrazione di linfonodi e/o infiltrazione del midollo osseo da parte di cellule del fenotipo CLL definite come: cellule B clonali con popolazione maggioritaria che coesprime CD5 e CD19, con immunoglobuline di superficie (sIg, kappa o lambda ma non entrambe) e CD20 (dim), CD23+ (se CD20 o sIg sono brillanti o se CD23 è debole o negativo [fenotipo CLL atipico], la FISH per la traslocazione 11:14 deve essere eseguita per differenziare dal linfoma mantellare).
  3. Le lesioni precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia.

• Deve avere una malattia refrattaria primaria comprovata dalla biopsia o una malattia recidivante dopo chemioimmunoterapia di prima linea (con mAb anti-CD20 in combinazione con chemioterapia a base di antracicline) o almeno uno dei seguenti:

  • Per i soggetti con DLBCL: malattia recidivante o refrattaria dopo ≥ 2 precedenti linee di terapia. Sia per la malattia de novo che per quella trasformata, i pazienti devono aver ricevuto almeno 1 precedente regime con mAb anti-CD20 e antraciclina.
  • Per i soggetti con FL o SLL: malattia recidivante o refrattaria dopo ≥ 2 precedenti linee di terapia.

  • Per i soggetti con LLC: devono essere recidivanti o refrattari e:

    1. senza citogenetica sfavorevole e hanno fallito ≥ 3 precedenti linee di terapia.
    2. con citogenetica sfavorevole inclusa del17p/p53 mutato o regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline non mutate malattia recidivata o refrattaria dopo ≥ 2 precedenti linee di terapia che devono aver incluso ibrutinib.
  • Per i soggetti con MCL: malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente regime con chemioimmunoterapia.
  • Per i soggetti con malattia di Burkitt: malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente linea di terapia.
  • Qualsiasi paziente, con i sottotipi sopra elencati, che ha fallito il trapianto autologo dopo almeno 1 precedente regime, o quei pazienti non idonei per, ma non un candidato appropriato, o che non acconsentono al trapianto autologo.

• I parametri adeguati della funzione d'organo sono impostati in base a ciò che il medico curante definisce come adeguata funzione d'organo e sono accettabili per la partecipazione a questo studio. Questi criteri sono definiti come:

  1. Funzione renale:

     1. Clearance della creatinina ≥45 ml/min

  2. Funzionalità epatica:

     1. AST/ALT ≤ 3 volte l'ULN istituzionale, ad eccezione delle persone con coinvolgimento epatico a causa del loro linfoma, che possono essere incluse se AST/ALT ≤ 5 volte l'ULN istituzionale.
     2. Bilirubina totale ≤ 2 volte l'ULN istituzionale ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert; i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0x ULN e la bilirubina diretta è ≤ 2x ULN

  3. Funzione polmonare:

     1. Deve avere un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e pulsossimetria ≥ 88% in aria ambiente.

  4. Funzione cardiaca:

     1. Deve essere emodinamicamente stabile al momento della somministrazione delle cellule T ET190L1 ARTEMIS™ e avere una LVEF ≥ 45% confermata dall'ecocardiogramma o dalla scansione MUGA

  5. Riserva di midollo osseo senza trasfusione definita come:

     1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3
     2. Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 300/mm3 e numero assoluto di cellule T CD3+ > 150/mm3
     3. Piastrine ≥ 50.000/mm3
     4. Emoglobina ≥ 8 g/dL

• Le donne in gravidanza saranno escluse dallo studio. Una donna in età fertile, definita come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, avrà un test di gravidanza del sangue e il test deve essere negativo per partecipare a questo studio. Le donne in età fertile e tutti i partecipanti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per almeno 12 mesi dopo l'infusione di cellule T ET190L1 ARTEMIS™ e fino a quando le cellule T ET190L1 ARTEMIS™ non sono più presenti mediante PCR (con la sorveglianza che cessa a 5 anni ).

  1. I contraccettivi clinicamente accettabili per le donne includono:

     1. Sterilizzazione chirurgica (come legatura delle tube o isterectomia).
     2. Contraccettivi ormonali approvati (come pillole anticoncezionali, cerotti, impianti o iniezioni).
     3. Metodi di barriera (come preservativi o diaframmi) usati con uno spermicida.
     4. Un dispositivo intrauterino (IUD).
  2. Misure contraccettive come il Plan B, venduto per uso di emergenza dopo rapporti sessuali non protetti, non sono metodi accettabili per l'uso di routine. Se la donna rimane incinta durante questo studio o se la donna ha rapporti sessuali non protetti, deve informare immediatamente il medico dello studio.

  3. I contraccettivi accettabili dal punto di vista medico per i maschi includono:

     1. Sterilizzazione chirurgica (come una vasectomia)
     2. Un preservativo usato con uno spermicida
  4. Misure contraccettive come il Plan B, venduto per uso di emergenza dopo rapporti sessuali non protetti, non sono metodi accettabili per l'uso di routine. L'uomo dovrebbe informare il suo partner del potenziale danno per un bambino non ancora nato. Dovrebbe sapere che se si verifica una gravidanza, dovrà riferirlo al medico dello studio e lei dovrebbe avvisare prontamente il suo medico.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente:

  1. Con qualsiasi precedente CAR-T anti-CD19/anti-CD19 o terapia cellulare (è consentita una precedente terapia con Blinotumomab)
  2. Trattamento con qualsiasi precedente terapia genica
  3. Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
  4. - Ha ricevuto chemioterapia, radioterapia o resezione chirurgica del tumore maligno entro 2 settimane prima dell'inizio della chemioterapia di condizionamento (giorni da -10 a -5).
• Infezione grave attiva, incontrollata o malattia medica o psichiatrica, che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico
• Coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno.
• Storia di disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC.
• Replicazione attiva dell'epatite B o dell'epatite C attiva (HCV RNA positivo). Quelli con malattia precedente che sono negativi alla PCR al momento dell'arruolamento e soddisfano i criteri di ammissibilità della funzionalità epatica sono ammissibili.
• Pazienti sieropositivi noti
• Pazienti con angina instabile e/o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Aritmia cardiaca non controllata con gestione medica, evidenza di versamento pericardico all'imaging che sta compromettendo la funzione.
• Tumore maligno precedente o concomitante ad eccezione di carcinoma basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'infusione del farmaco in studio, o cancro alla prostata che è stato trattato con prostatectomia o radioterapia oltre 2 anni prima del giorno 1 della terapia del protocollo e pazienti il ​​cui PSA non è rilevabile all'ingresso nello studio.
• Malattia autoimmune o anamnesi di immunodeficienza primaria (escluse tiroidite di Hashimoto, vitiligine o DM di tipo I)
• Donne in gravidanza o che allattano.