Azacitidine et Enasidenib dans le traitement des patients atteints du syndrome myélodysplasique mutant IDH2

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé et signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude
• Sujets avec un diagnostic histologiquement confirmé de SMD, y compris à la fois le SMD et l'anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) (leucémie myéloïde aiguë [LMA] avec 20-30 % de blastes et dysplasie multilignée par franco-américain-britannique [FAB] critères) par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) sont éligibles
• Les sujets doivent avoir une mutation du gène IDH2 (IDH2-R140 ou R172) telle que déterminée par le résultat du laboratoire local
• (Bras A uniquement) : le sujet doit être naïf d'agent hypométhylant (c'est-à-dire avant l'azacitidine, la décitabine, le SGI-110 est exclusif). La réception d'autres thérapies dirigées par le MDS telles que le lénalidomide est autorisée
• (Bras A uniquement) : sujets atteints de SMD à haut risque (c.-à-d. Score international des symptômes de la prostate [IPSS] intermédiaire-2 ou à haut risque ; ou révisé [R]-IPSS risque élevé ou très élevé). Les patients présentant un risque intermédiaire 1 selon l'IPSS ou un risque intermédiaire selon le R-IPSS avec des caractéristiques moléculaires à haut risque, notamment les mutations TP53, ASXL1, EZH2 et/ou RUNX1, sont également éligibles
• (Bras B uniquement) : le sujet doit être en rechute ou réfractaire à un traitement antérieur par un agent hypométhylant, défini comme la réception antérieure de 6 cycles de traitement par HMA avec échec à obtenir une réponse, ou rechute après une réponse antérieure au traitement par HMA
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Bilirubine sérique = < 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert)
• Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) =< 3 x la LSN du laboratoire
• Créatinine sérique =< 2 x la LSN
• Capable de comprendre et de signer volontairement un consentement éclairé écrit, et disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole
• Résolution de toutes les toxicités non hématologiques liées au traitement cliniquement significatives, à l'exception de l'alopécie, de tout traitement anticancéreux antérieur à = < grade 1 avant la première dose du traitement à l'étude
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude et accepter d'utiliser deux méthodes de contraception pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes post-ménopausées (> 45 ans et sans règles depuis > 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement sont exemptées de ces exigences. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception de barrière efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer

Critère d'exclusion:

• Toute condition médicale antérieure ou coexistante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du sujet à l'étude
• Le sujet a déjà reçu un inhibiteur IDH2 ciblé
• Troubles psychiatriques ou état mental altéré empêchant la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou l'achèvement des procédures d'étude nécessaires
• Infection active non contrôlée au moment de l'inscription à l'étude, y compris un diagnostic connu de virus de l'immunodéficience humaine ou d'infection chronique active par l'hépatite B ou C
• Affections ou troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude, y compris une gastrectomie antérieure
• Patients atteints d'une maladie active connue du système nerveux central (SNC), y compris une atteinte leptoméningée
• Fonction cardiaque altérée, arythmie cardiaque non contrôlée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris les éléments suivants : a) insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV de la New York Heart Association, b) infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
• Sujets avec un QT corrigé (QTc) > 480 ms (QTc > 510 msec pour les sujets avec un bloc de branche au départ
• Femmes allaitantes ou enceintes
• Sujets présentant une hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à leurs excipients