Азацитидин и эназидениб в лечении пациентов с IDH2-мутантным миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Субъекты с гистологически подтвержденным диагнозом МДС, включая как МДС, так и рефрактерную анемию с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т) (острый миелоидный лейкоз [ОМЛ] с 20-30% бластов и многолинейной дисплазией по франко-американо-британскому [FAB] критерии) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).
• Субъекты должны иметь мутацию гена IDH2 (IDH2-R140 или R172), что определяется результатами местной лаборатории.
• (Только для группы A): Субъект не должен подвергаться воздействию гипометилирующих агентов (т.е. предшествующие азацитидин, децитабин, SGI-110 являются исключением). Допускается прием другой терапии МДС, такой как леналидомид.
• (Только группа A): Субъекты с МДС высокого риска (т.е. Международная шкала симптомов простаты [IPSS] промежуточный-2 или высокий риск; или пересмотренный [R]-IPSS (высокий или очень высокий риск). Пациенты с промежуточным риском 1 по IPSS или промежуточным риском по R-IPSS с молекулярными особенностями высокого риска, включая мутации TP53, ASXL1, EZH2 и/или RUNX1, также имеют право на участие.
• (Только группа B): у субъекта должен быть рецидив или рефрактерность к предшествующей терапии гипометилирующим агентом, что определяется как предшествующее получение 6 циклов терапии HMA без достижения ответа или рецидив после предшествующего ответа на терапию HMA.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Билирубин сыворотки = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением пациентов с болезнью Жильбера)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x лабораторная ВГН
• Креатинин сыворотки = < 2 x ВГН
• Способен понять и добровольно подписать письменное информированное согласие, а также желает и способен соблюдать требования протокола
• Разрешение всех клинически значимых, связанных с лечением, негематологических токсичностей, за исключением алопеции, от любой предшествующей противораковой терапии до =< степени 1 до первой дозы исследуемого лечения
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата и согласиться на использование двойных методов контрацепции во время исследования и как минимум в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины в постменопаузе (старше 45 лет и без менструаций > 1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, освобождаются от этих требований. Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста.

Критерий исключения:

• Любое предшествующее или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием субъекта в исследовании.
• Субъект предварительно получил целевой ингибитор IDH2.
• Психические расстройства или измененное психическое состояние, препятствующие пониманию процесса получения информированного согласия и/или завершения необходимых процедур исследования
• Активная неконтролируемая инфекция при включении в исследование, включая известный диагноз вируса иммунодефицита человека или хронического активного гепатита В или С.
• Клинически значимые желудочно-кишечные состояния или расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата, включая предшествующую гастрэктомию.
• Пациенты с известным активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), включая лептоменингеальное поражение
• Нарушение сердечной функции, неконтролируемая сердечная аритмия или клинически значимое заболевание сердца, включая следующее: а) застойная сердечная недостаточность III или IV степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, б) инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев
• Субъекты со скорректированным интервалом QT (QTc) > 480 мс (QTc > 510 мс для субъектов с блокадой ножки пучка Гиса на исходном уровне)
• Кормящие или беременные женщины
• Субъекты с известной гиперчувствительностью к исследуемым препаратам или их вспомогательным веществам