Azacitidina y enasidenib en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico con mutación IDH2

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Sujetos con un diagnóstico histológicamente confirmado de SMD, incluidos SMD y anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T) (leucemia mieloide aguda [LMA] con 20-30 % de blastos y displasia multilinaje por franco-estadounidense-británico [FAB] criterios) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y la leucemia mielomonocítica crónica (CMML) son elegibles
• Los sujetos deben tener una mutación del gen IDH2 (IDH2-R140 o R172) según lo determine el resultado del laboratorio local
• (Solo brazo A): el sujeto debe ser un agente hipometilante sin experiencia previa (es decir, azacitidina anterior, decitabina, SGI-110 es excluyente). Se permite la recepción de otra terapia dirigida a SMD, como la lenalidomida.
• (Brazo A solamente): Sujetos con SMD de alto riesgo (es decir, Puntaje Internacional de Síntomas de la Próstata [IPSS] riesgo intermedio-2 o alto; o [R]-IPSS revisado de alto o muy alto riesgo). También son elegibles los pacientes con riesgo intermedio-1 según IPSS o riesgo intermedio según R-IPSS con características moleculares de alto riesgo que incluyen mutaciones en TP53, ASXL1, EZH2 y/o RUNX1
• (Solo brazo B): el sujeto debe tener una recaída o ser refractario a la terapia previa con agentes hipometilantes, definida como haber recibido antes 6 ciclos de terapia con HMA sin lograr una respuesta, o una recaída después de una respuesta previa a la terapia con HMA
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina sérica = < 2 x el límite superior normal (ULN) (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x el ULN de laboratorio
• Creatinina sérica =< 2 x LSN
• Capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito, y dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo
• Resolución de todas las toxicidades no hematológicas clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento, excepto la alopecia, de cualquier terapia anterior contra el cáncer a =< grado 1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y aceptar usar métodos anticonceptivos duales durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (> 45 años y sin menstruación durante > 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de estos requisitos. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica anterior o coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del sujeto en el estudio.
• El sujeto ha recibido un inhibidor de IDH2 dirigido anteriormente
• Trastornos psiquiátricos o alteración del estado mental que impidan la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la realización de los procedimientos necesarios del estudio
• Infección activa no controlada en el momento de la inscripción en el estudio, incluido el diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana o infección crónica activa por hepatitis B o C
• Condiciones o trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que pueden interferir con la absorción del fármaco del estudio, incluida la gastrectomía previa
• Pacientes con enfermedad activa conocida del sistema nervioso central (SNC), incluida la afectación leptomeníngea
• Deterioro de la función cardíaca, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluidas las siguientes: a) insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV de la New York Heart Association, b) infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Sujetos con un QT corregido (QTc) > 480 ms (QTc > 510 ms para sujetos con un bloqueo de rama del haz de His al inicio)
• Mujeres lactantes o embarazadas
• Sujetos con hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a sus excipientes