Thérapie antirétrovirale individualisée (IAT)

I) Objectifs généraux Établir l'impact global de l'analyse pharmacogénomique (PG) et du suivi thérapeutique des médicaments (TDM) pour la sélection de la dose appropriée d'efavirenz ou d'atazanavir chez les patients infectés par le VIH qui n'ont pas reçu de traitement antirétroviral antérieur.

II) Objectifs spécifiques et hypothèse de travail Établir l'utilité du PG et du TDM pour déterminer l'efficacité, l'innocuité et le rapport coût/efficacité d'un traitement antirétroviral de première intention contenant soit de l'éfavirenz, soit de l'atazanavir chez les patients infectés par le VIH qui n'ont pas reçu de traitement antirétroviral antérieur.

II b. Hypothèse de travail L'analyse pharmacogénomique et le suivi thérapeutique de l'ajustement posologique de l'éfavirenz ou de l'atazanavir dans le traitement antirétroviral initial des patients naïfs infectés par le VIH est non inférieur en termes d'efficacité, a une meilleure sécurité et montre un meilleur profil coût/efficacité que l'approche standard sans ajustement posologique.

III) Contexte III a. Introduction La thérapie antirétrovirale combinée a modifié l'histoire naturelle de l'infection par le VIH d'une manière sans précédent dans l'histoire médicale.

Aujourd'hui, l'espérance de vie des personnes atteintes d'une infection rétrovirale chronique et l'accès aux traitements ressemblent à ceux de la population générale. L'efficacité et l'innocuité de la thérapie antirétrovirale et les dommages causés par l'inflammation chronique en présence du virus ont récemment conduit à envisager d'initier la thérapie antirétrovirale plus tôt.

Bien qu'il puisse y avoir des différences subtiles dans l'efficacité et la vitesse de réduction de la charge virale parmi les médicaments actuellement disponibles, toutes les combinaisons antirétrovirales recommandées pour le traitement de première intention sont considérées comme ayant la même efficacité. Néanmoins, les traitements antirétroviraux présentent des difficultés. Au-delà du coût, qui est couvert par les programmes nationaux de santé dans la plupart des pays qui fournissent des médicaments, le succès du traitement nécessite des niveaux élevés d'observance, ce qui est lié à la tolérance et à la minimisation des effets indésirables.

La sélection d'un médicament adéquat ne doit pas seulement se limiter à la sélection des composants de la thérapie, mais elle doit également inclure les recommandations de dosage et d'administration pour chaque médicament, aspects qui sont actuellement gérés de manière standard et uniforme qui ne tient pas compte de la caractéristiques particulières de chaque patient.

Apparus en thérapeutique pour lutter contre une pandémie, la plupart des médicaments antirétroviraux ont été commercialisés avec le minimum d'informations nécessaires pour prouver l'efficacité et l'innocuité des médicaments. Par la suite, de nombreuses informations sont encore en cours de collecte au stade post-commercialisation. De plus, les études de développement originales en vue de l'approbation de l'atazanavir ont été réalisées sans rappel au ritonavir chez des patients naïfs infectés par le VIH.

Les voies métaboliques qui participent à la clairance des antirétroviraux sont bien définies et les variations des gènes codant pour les enzymes impliquées dans ces voies et le transport transmembranaire des médicaments sont connues. Même en tenant compte de ces variations, une relation dose-réponse claire définissant des plages thérapeutiques de référence a été établie pour bon nombre de ces médicaments.

La surveillance pharmacogénomique et thérapeutique des médicaments peut contribuer à l'individualisation du traitement dans différentes affections chroniques grâce à l'optimisation de la posologie et est associée à un risque plus faible de toxicité concentration-dépendante et à une efficacité potentiellement supérieure.

III b. Applicabilité Dans la plupart des pays d'Amérique latine, environ les deux tiers des associations antirétrovirales de première ligne comprennent deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, principalement l'éfavirenz.

Les autres patients sont traités avec un régime à base d'inhibiteurs de protéase qui comprend principalement de l'atazanavir ou du lopinavir boosté par le ritonavir.

L'efficacité des traitements antirétroviraux est élevée et l'objectif thérapeutique est d'atteindre une charge virale indétectable chez tous les patients. Cependant, des circonstances imprévisibles liées à la tolérance et à la sécurité pourraient entraîner la modification ou l'interruption d'une proportion importante des associations antirétrovirales initiales (entre 20 % et jusqu'à 45 %).

Des conseils basés sur le PG et le TDM peuvent aider à identifier les patients présentant un risque plus élevé d'intolérance ou de toxicité et permettre à la fois la posologie initiale et les ajustements posologiques ultérieurs pour maintenir avec succès l'utilité des médicaments et minimiser les effets indésirables.

IIIe s. Polymorphismes génétiques PG est l'étude des variations génétiques liées aux réponses individuelles aux médicaments. La variabilité de l'expression des transporteurs, des enzymes métabolisantes et des récepteurs est multifactorielle mais dépend essentiellement de facteurs génétiques.

Il existe différentes variantes génétiques parmi ces facteurs héréditaires, qui peuvent impliquer de vastes portions de l'ADN cellulaire. Cependant, les variations les plus fréquentes sont les polymorphismes mononucléotidiques (SNP).

Les gènes qui codent pour les transporteurs, les enzymes métabolisantes ou les récepteurs de médicaments peuvent présenter différentes variantes alléliques qui pourraient avoir un impact sur l'expression des produits protéiques correspondants. L'étude de ces polymorphismes pourrait prédire le comportement d'un processus pharmacologique spécifique, et les polymorphismes pourraient être utilisés pour caractériser les patients. Par exemple, les patients pourraient être caractérisés comme des métaboliseurs lents ou ultra-rapides par rapport aux enzymes de biotransformation. La modification de la dose ou de l'intervalle de dosage pour obtenir une plage de concentration plasmatique souhaitable d'un médicament est l'objectif majeur d'un modèle de prescription individualisé.

Pour la grande majorité des médicaments, l'analyse génotypique d'une enzyme métabolisante n'est pas suffisante pour caractériser la variabilité génétique complète d'un patient. impact de la sélection des médicaments dans un modèle thérapeutique ciblé. Entre-temps, pour la plupart des domaines thérapeutiques, les connaissances actuelles permettent une approche pharmacogénomique axée sur l'évitement de la toxicité des médicaments.

IV) Hypothèse et méthodologie générale IV a. Introduction Les traitements antirétroviraux de première intention actuellement disponibles sont généralement administrés à doses fixes sans tenir compte des particularités pharmacocinétiques des différents patients adultes. La possibilité d'un outil utile qui peut aider à l'identification de ces caractéristiques individuelles peut permettre une adéquation du dosage qui est bénéfique à la fois du point de vue de la sécurité et du point de vue économique.

En ce sens, une combinaison de PG et de TDM peut permettre une réduction sûre de la dose d'efavirenz ou l'administration d'atazanavir sans rappel chez des patients sélectionnés.

Il existe un certain nombre de publications concernant la réduction potentiellement sûre de la dose d'éfavirenz et l'utilisation de l'atazanavir sans renforcement du ritonavir chez certains patients, à la fois dans des séries de cas et dans des cohortes multicentriques, fournissant un soutien supplémentaire pour un essai clinique prospectif.

IV b. Variables et tests Composants principaux des associations antirétrovirales de première ligne, l'individualisation thérapeutique sera centrée sur l'efavirenz et l'atazanavir. Cette décision est basée sur deux aspects : l'efavirenz et l'atazanavir constituent les médicaments les plus fréquemment utilisés en association avec des analogues nucléosidiques, et dans les études de cohorte, ces médicaments ont été le plus clairement identifiés comme étant compromis par les arrêts résultant de toxicités liées à la génétique.

PG pour Efavirenz : Polymorphismes de CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B et ABCB1 (rs1045642). Pour l'atazanavir : Polymorphismes de UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polymorphismes du récepteur stéroïdien et xénobiotique NR1 2 (rs2472677) TDM pour Efavirenz (EFV) et Atazanavir (ATV) : UPLC avec arrangement de diodes et détection masse/masse.

V) Conception et méthodes de recherche Une étude clinique prospective randomisée sera réalisée pour évaluer l'utilité sur le terrain de l'ajustement thérapeutique basé sur le PG et le TDM.

La population cible sera les patients séropositifs naïfs pour lesquels la mise en route d'un traitement antirétroviral est justifiée selon les critères du médecin traitant et les recommandations locales en vigueur en matière de traitement antirétroviral, et l'éfavirenz ou l'atazanavir seront inclus dans l'association thérapeutique.

Les candidats de cinq centres en Argentine seront invités à participer à cette étude par le biais d'un processus de consentement éclairé, après quoi les patients seront randomisés dans l'un des bras suivants :

• Standard of Care (SOC) : sans adéquation pharmacologique
• Avec Adéquation Pharmacologique (PA) : basée sur l'indice PG et les résultats du TDM, la randomisation sera effectuée à l'aide d'une séquence de nombres aléatoires avec un accès restreint à chaque incorporation de nouveau patient, remplissant les deux composantes du processus de randomisation (assignation aléatoire et dissimulation de l'attribution)

Suivi:

Les patients inclus dans l'étude initieront leur programme d'association d'antirétroviraux dans les 2 semaines suivant leur inscription.

Tous les patients auront un échantillon de sang prélevé lors des visites de randomisation pour analyse PG. Pour tous les patients inclus dans le bras PA, l'échantillon sera traité immédiatement, dans le but d'obtenir les résultats PG et l'index ultérieur dans les 10 jours. Dès que les résultats seront disponibles, un membre de l'équipe du projet contactera le médecin traitant pour proposer l'ajustement posologique correspondant, qui devra être documenté dans le dossier du patient. L'analyse PG sera effectuée une fois pour chaque patient.

Les échantillons obtenus des patients du groupe SOC seront conservés après extraction de l'ADN.

Un test de génotypage viral avant le début du traitement sera effectué à la discrétion du médecin.

Les patients inclus dans le bras AP auront un TDM selon ce schéma : jour +14 (±3), +28 (±3), et +168 (±3). En cas de valeur anormale (hors intervalle thérapeutique), nous procéderons à l'ajustement de la prescription selon les recommandations suivantes :

Tableau 2. Ajustement de la dose du médicament en fonction des résultats du TDM Médicament antirétroviral Résultat Changement de prescription Efavirenz : Si au-dessus de la plage thérapeutique, réduire la dose à 200 mg/j Efavirenz : Si en dessous de la plage thérapeutique, augmenter la dose à 800 mg mg/j ou modifier la prescription en un autre médicament Atazanavir : si au-dessus de la plage thérapeutique, arrêter le ritonavir ou envisager de modifier la prescription du médicament Atazanavir : si en dessous de la plage thérapeutique, ajouter le ritonavir ou envisager de modifier la prescription du médicament Après la modification de la posologie, une nouvelle détermination du TDM sera effectuée dans la semaine.

Tous les patients inscrits seront suivis pendant un an. L'analyse efficacité/innocuité des interventions sera effectuée après 48 semaines.

Après la visite initiale et le début du traitement antirétroviral, les patients auront 3 visites en un an. Lors de chaque visite, nous réaliserons un examen physique et un entretien médical portant sur les événements indésirables et la qualité de vie à l'aide d'un questionnaire.

La qualité de vie sera évaluée à l'aide d'un questionnaire validé, le FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection).

- Calendrier de suivi (les deux bras) Le suivi des patients sera effectué conformément à la norme de soins pour ces patients avec une charge virale VIH et des déterminations de lymphocytes CD4 + tous les 4 mois (± 1 mois). Étant donné que les résultats de la détermination de la charge virale du VIH font partie du résultat d'efficacité de l'étude, les frais d'extraction/de traitement seront entièrement couverts par le protocole, de la même manière que la gestion des déterminations du TDM et du PG.

Médicaments Sous réserve que le début du traitement et le choix du plan thérapeutique soient choisis par le médecin du patient et parce que le but de l'étude est d'évaluer le plan thérapeutique, ces médicaments seront fournis par le système de livraison local gratuit habituel . Ce projet n'entraînera aucun coût supplémentaire et devrait permettre au système de santé de réaliser des économies.