Terapia Antirretroviral Individualizada (IAT)

I) Objetivos Gerais Estabelecer o impacto geral da análise farmacogenômica (PG) e monitoramento de drogas terapêuticas (TDM) para a seleção da dose adequada de efavirenz ou atazanavir em pacientes com infecção por HIV que não receberam tratamento antirretroviral anterior.

II) Objetivos específicos e hipótese de trabalho Estabelecer a utilidade do PG e TDM na determinação da eficácia, segurança e custo/efetividade de uma terapia antirretroviral de primeira linha contendo efavirenz ou atazanavir em pacientes com infecção pelo HIV que não receberam terapia antirretroviral prévia.

b. Hipótese de trabalho A análise farmacogenômica e o ajuste da dose de monitoramento terapêutico de efavirenz ou atazanavir no tratamento antirretroviral inicial de pacientes virgens com infecção por HIV não é inferior em termos de eficácia, melhorou a segurança e mostrou um perfil de custo/efetividade melhor do que a abordagem padrão sem ajuste de dose.

III) Enquadramento III a. Introdução A terapia antirretroviral combinada modificou a história natural da infecção pelo HIV de maneira sem precedentes na história da medicina.

Hoje, a expectativa de vida das pessoas com infecção retroviral crônica e acesso ao tratamento se assemelha à da população em geral. A eficácia e segurança da terapia antirretroviral e os danos causados ​​pela inflamação crônica na presença do vírus levaram recentemente à consideração de iniciar a terapia antirretroviral mais cedo.

Embora possa haver diferenças sutis na eficácia e na velocidade de redução da carga viral entre os medicamentos atualmente disponíveis, todas as combinações antirretrovirais recomendadas para terapia de primeira linha são consideradas igualmente eficazes. No entanto, os tratamentos antirretrovirais apresentam dificuldades. Além do custo, que é coberto por programas nacionais de saúde na maioria dos países que fornecem medicamentos, o sucesso do tratamento requer altos níveis de adesão, o que está relacionado à tolerabilidade e à minimização de efeitos adversos.

A seleção de um medicamento adequado não deve se restringir apenas à seleção dos componentes da terapia, mas também incluir as recomendações de dosagem e administração de cada medicamento, aspectos que atualmente são manejados de forma padronizada e uniforme, não levando em consideração a particularidades de cada paciente.

Surgindo na terapêutica para combater uma pandemia, a maioria dos antirretrovirais tem sido comercializada com as informações mínimas necessárias para comprovar a eficácia e segurança dos medicamentos. A seguir, muitas informações ainda estão sendo coletadas na etapa de pós-comercialização. Além disso, os estudos de desenvolvimento originais para a aprovação do atazanavir foram realizados sem reforço de ritonavir em pacientes virgens com infecção por HIV.

As vias metabólicas que participam da depuração dos antirretrovirais são bem definidas, sendo conhecidas as variações nos genes que codificam as enzimas envolvidas nessas vias e no transporte transmembrana de drogas. Mesmo considerando essas variações, uma clara relação dose-resposta definindo intervalos terapêuticos de referência foi estabelecida para muitos desses medicamentos.

Tanto a monitorização farmacogenômica quanto a terapêutica de drogas podem contribuir para a individualização da terapia em diferentes condições crônicas por meio da otimização da dosagem e estão associadas a um menor risco de toxicidade dependente da concentração e potencialmente maior eficácia.

III b. Aplicabilidade Na maioria dos países latino-americanos, aproximadamente dois terços das combinações antirretrovirais de primeira linha incluem dois inibidores nucleos(t)ídeos da transcriptase reversa e um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, principalmente o efavirenz.

Os outros pacientes são tratados com um esquema baseado em inibidores de protease que inclui principalmente atazanavir ou lopinavir potencializado com ritonavir.

A eficácia dos tratamentos antirretrovirais é alta, e o objetivo terapêutico é atingir uma carga viral indetectável em todos os pacientes. No entanto, circunstâncias imprevisíveis relacionadas à tolerabilidade e segurança podem levar à modificação ou interrupção de uma proporção significativa das combinações iniciais de antirretrovirais (entre 20% e até 45%).

Orientações baseadas em PG e TDM podem auxiliar na identificação de pacientes com maior risco de intolerância ou toxicidade e permitir tanto a dosagem inicial quanto os ajustes de posologia subsequentes para manter com sucesso a utilidade dos medicamentos e minimizar os efeitos indesejados.

III c. Polimorfismos genéticos PG é o estudo de variações genéticas relacionadas a respostas individuais a medicamentos. A variabilidade na expressão de transportadores, enzimas metabolizadoras e receptores é multifatorial, mas depende principalmente de fatores genéticos.

Existem diferentes variantes genéticas entre esses fatores hereditários, que podem envolver extensas porções do DNA celular. No entanto, as variações mais frequentes são os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs).

Genes que codificam transportadores, enzimas metabolizadoras ou receptores de drogas podem apresentar diferentes variantes alélicas que podem afetar a expressão dos produtos proteicos correspondentes. O estudo desses polimorfismos pode prever o comportamento de um processo farmacológico específico e os polimorfismos podem ser usados ​​para caracterizar pacientes. Por exemplo, os pacientes podem ser caracterizados como metabolizadores lentos ou ultrarrápidos em relação às enzimas de biotransformação. Modificar a dose ou o intervalo de dosagem para obter uma faixa de concentração plasmática desejável de um fármaco é o principal objetivo de um modelo de prescrição individualizado.

Para a grande maioria das drogas, a análise genotípica de uma enzima metabolizadora não é suficiente para caracterizar a variabilidade genética completa de um paciente. impacto da seleção de drogas em um modelo terapêutico direcionado. Entretanto, para a maioria das áreas terapêuticas, o conhecimento atual permite uma abordagem farmacogenômica focada em evitar a toxicidade dos medicamentos.

IV) Hipótese e metodologia geral IV a. Introdução O tratamento antirretroviral de primeira linha atualmente disponível é geralmente administrado em doses fixas sem considerar as particularidades farmacocinéticas de diferentes pacientes adultos. A possibilidade de uma ferramenta útil que auxilie na identificação dessas características individuais pode permitir uma adequação de dosagem benéfica tanto do ponto de vista de segurança quanto do ponto de vista econômico.

Nesse sentido, a combinação de PG e TDM pode permitir redução segura da dose de efavirenz ou administração de atazanavir sem reforço em pacientes selecionados.

Existem várias publicações sobre a redução da dose potencialmente segura de efavirenz e o uso de atazanavir sem reforço com ritonavir em alguns pacientes, tanto em séries de casos quanto em coortes multicêntricas, fornecendo suporte adicional para um ensaio clínico prospectivo.

IV b. Variáveis ​​e testes Como componentes principais das combinações antirretrovirais de primeira linha, a individualização terapêutica será focada em efavirenz e atazanavir. Essa decisão se baseia em dois aspectos: efavirenz e atazanavir constituem os medicamentos mais usados ​​em conjunto com análogos de nucleosídeos e, em estudos de coorte, esses medicamentos foram mais claramente identificados como comprometidos por descontinuações resultantes de toxicidades genéticas.

PG para Efavirenz: Polimorfismos de CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B e ABCB1 (rs1045642). Para atazanavir: Polimorfismos de UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polimorfismos do receptor esteróide e xenobiótico NR1 2 (rs2472677) TDM para Efavirenz (EFV) e Atazanavir (ATV): UPLC com arranjo de diodo e detecção de massa/massa.

V) Desenho e Métodos de Pesquisa Um estudo clínico prospectivo randomizado será realizado para avaliar a utilidade de campo do ajuste terapêutico baseado em PG e TDM.

A população-alvo será de pacientes HIV-positivos virgens nos quais o início do tratamento antirretroviral é justificado de acordo com os critérios do médico assistente e as diretrizes locais atuais de tratamento antirretroviral, e efavirenz ou atazanavir serão incluídos na combinação terapêutica.

Candidatos de cinco centros na Argentina serão convidados a participar deste estudo por meio de um processo de consentimento informado, após o qual os pacientes serão randomizados em um dos seguintes grupos:

• Padrão de Cuidados (SOC): sem adequação farmacológica
• Com Adequação Farmacológica (PA): com base nos resultados do PG Index e TDM A randomização será realizada usando uma sequência numérica aleatória com acesso restrito a cada nova incorporação de paciente, cumprindo ambos os componentes do processo de randomização (atribuição aleatória e sigilo de alocação)

Seguir:

Os pacientes incluídos no estudo iniciarão seu esquema de combinação antirretroviral dentro de 2 semanas após a inscrição.

Todos os pacientes terão uma amostra de sangue coletada nas visitas de randomização para análise de PG. Para todos os pacientes incluídos no braço PA, a amostra será processada imediatamente, com o objetivo de obter os resultados do PG e o índice subsequente em 10 dias. Assim que os resultados estiverem disponíveis, um membro da equipe do projeto entrará em contato com o médico assistente para propor o ajuste de dosagem correspondente, que deve ser documentado no prontuário do paciente. A análise de PG será realizada uma vez para cada paciente.

As amostras obtidas dos pacientes do grupo SOC serão armazenadas após a extração do DNA.

Um teste de genotipagem viral antes do início do tratamento será realizado a critério do médico.

Os pacientes incluídos no braço PA terão um TDM de acordo com este cronograma: dia +14 (±3), +28 (±3) e +168 (±3). Se houver um valor anormal (fora da faixa terapêutica), procederemos ao ajuste da prescrição de acordo com as seguintes recomendações:

Tabela 2. Ajuste da dose do medicamento de acordo com os resultados do TDM Medicamento antirretroviral Resultado Alteração da prescrição Efavirenz: Se estiver acima da faixa terapêutica, reduzir a dose para 200 mg/d Efavirenz: Se estiver abaixo da faixa terapêutica, aumentar a dose para 800 mg mg/d ou alterar a prescrição para outro medicamento Atazanavir: Se estiver acima do intervalo terapêutico, pare o ritonavir ou considere alterar a prescrição do medicamento Atazanavir: Se estiver abaixo do intervalo terapêutico, adicione ritonavir ou considere alterar a prescrição do medicamento Após a modificação na dosagem, uma nova determinação de TDM será realizada dentro de uma semana.

Todos os pacientes inscritos serão acompanhados por um ano. A análise de eficácia/segurança das intervenções será realizada após 48 semanas.

Após a consulta inicial e o início do tratamento antirretroviral, os pacientes terão 3 consultas em um ano. Durante cada visita, faremos um exame físico e uma entrevista médica com foco nos eventos adversos e na qualidade de vida por meio de um questionário.

A qualidade de vida será avaliada por meio de um questionário validado, FAHI (Avaliação Funcional da Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana).

-Cronograma de acompanhamento (ambos os braços) O acompanhamento do paciente será realizado de acordo com o padrão de atendimento para esses pacientes com carga viral de HIV e determinações de linfócitos CD4+ a cada 4 meses (±1 mês). Como os resultados da determinação da carga viral do HIV fazem parte do resultado de eficácia do estudo, a taxa de extração/processamento será totalmente coberta pelo protocolo, semelhante ao gerenciamento das determinações de TDM e PG.

Medicamentos Desde que o início do tratamento e a escolha do plano terapêutico sejam escolhidos pelo médico do paciente e porque o objetivo do estudo é avaliar o plano terapêutico, esses medicamentos serão fornecidos pelo sistema de entrega local gratuito usual . Este projeto não incorrerá em custos adicionais e espera-se que proporcione poupanças económicas ao sistema de saúde.