Individuell antiretroviral terapi (IAT)

I) Generelle mål Å etablere den generelle virkningen av farmakogenomisk (PG) analyse og terapeutisk medikamentovervåking (TDM) for valg av riktig dose av efavirenz eller atazanavir hos pasienter med en HIV-infeksjon som ikke har mottatt antiretroviral behandling tidligere.

II) Spesifikke mål og arbeidshypotese Etablere nytten av PG og TDM for å bestemme effektivitet, sikkerhet og kostnad/effektivitet av en førstelinje antiretroviral behandling som inneholder enten efavirenz eller atazanavir hos pasienter med HIV-infeksjon som ikke har fått antiretroviral behandling tidligere.

II b. Arbeidshypotese Farmakogenomisk analyse og terapeutisk medikamentovervåking dosejustering av efavirenz eller atazanavir i den initiale antiretrovirale behandlingen av naive pasienter med HIV-infeksjon er ikke-inferiør når det gjelder effekt, har forbedret sikkerhet og viser en bedre kostnads-/effektivitetsprofil enn standardmetoden uten dosejustering.

III) Bakgrunn III a. Introduksjon Antiretroviral kombinasjonsterapi har endret den naturlige historien til HIV-infeksjon på en enestående måte i medisinsk historie.

I dag ligner forventet levealder for personer med en kronisk retroviral infeksjon og tilgang til behandling som for befolkningen generelt. Effekten og sikkerheten til antiretroviral terapi og skaden forårsaket av kronisk betennelse i nærvær av viruset har nylig ført til vurderingen av å starte antiretroviral terapi tidligere.

Selv om det kan være subtile forskjeller i effektiviteten og hastigheten på reduksjon av viral belastning blant de tilgjengelige legemidlene, anses alle anbefalte antiretrovirale kombinasjoner for førstelinjebehandling som like effektive. Likevel gir antiretrovirale behandlinger vanskeligheter. Utover kostnadene, som dekkes av nasjonale helseprogrammer i de fleste land som tilbyr medisiner, krever behandlingssuksess høye nivåer av etterlevelse, noe som er knyttet til tolerabilitet og minimering av uønskede effekter.

Valg av et adekvat medikament bør ikke bare begrenses til utvalget av komponentene i behandlingen, men det bør også inkludere doserings- og administreringsanbefalingene for hvert legemiddel, aspekter som for tiden håndteres på en standard og enhetlig måte som ikke tar hensyn til spesielle egenskaper ved hver pasient.

De fleste antiretrovirale legemidler dukker opp i terapi for å bekjempe en pandemi, og har blitt kommersialisert med minimumsinformasjonen som kreves for å bevise effekten og sikkerheten til legemidlene. Deretter samles det fortsatt inn mye informasjon i ettermarkedsføringsfasen. I tillegg ble de opprinnelige utviklingsstudiene mot godkjenning av atazanavir utført uten ritonavir-forsterkning hos naive pasienter med HIV-infeksjon.

De metabolske veiene som deltar i antiretroviral clearance er godt definert, og variasjonene i genene som koder for enzymene som er involvert i disse veiene og transmembrantransporten av legemidler er kjent. Selv med tanke på disse variasjonene, er det etablert en klar dose-respons-relasjon som definerer terapeutiske referanseområder for mange av disse legemidlene.

Både farmakogenomisk og terapeutisk medikamentovervåking kan bidra til individualisering av terapi ved ulike kroniske tilstander gjennom doseringsoptimalisering og er assosiert med lavere risiko for konsentrasjonsavhengig toksisitet og potensielt større effekt.

III b. Anvendelse I de fleste latinamerikanske land inkluderer omtrent to tredjedeler av førstelinje antiretrovirale kombinasjoner to nukleos(t)ide revers transkriptasehemmere og en ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer, primært efavirenz.

De andre pasientene behandles med et proteasehemmerbasert regime som primært inkluderer atazanavir eller lopinavir boostet med ritonavir.

Effekten av antiretrovirale behandlinger er høy, og det terapeutiske målet er å oppnå en uoppdagelig virusmengde hos alle pasienter. Uforutsigbare omstendigheter knyttet til tolerabilitet og sikkerhet kan imidlertid føre til modifikasjon eller avbrudd av en betydelig andel av initiale antiretrovirale kombinasjoner (mellom 20 % og opptil 45 %).

Veiledning basert på PG og TDM kan hjelpe til med å identifisere pasienter med høyere risiko for intoleranse eller toksisitet og tillate både initial dosering og påfølgende dosejusteringer for å opprettholde nytten av legemidlene og minimere uønskede effekter.

III c. Genetiske polymorfismer PG er studiet av genetiske variasjoner relatert til individuelle medikamentresponser. Variasjonen i uttrykket av transportører, metaboliserende enzymer og reseptorer er multifaktoriell, men avhenger først og fremst av genetiske faktorer.

Det er forskjellige genetiske varianter blant disse arvelige faktorene, som kan involvere store deler av cellulært DNA. Imidlertid er de hyppigste variasjonene enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er).

Gener som koder for transportører, metaboliserende enzymer eller medikamentreseptorer kan vise forskjellige alleliske varianter som kan påvirke uttrykket av de tilsvarende proteinproduktene. Studiet av disse polymorfismer kan forutsi oppførselen til en spesifikk farmakologisk prosess, og polymorfismer kan brukes til å karakterisere pasienter. For eksempel kan pasienter karakteriseres som langsomme eller ultraraske metabolisatorer med hensyn til biotransformasjonsenzymer. Å endre dosen eller doseringsintervallet for å oppnå et ønsket plasmakonsentrasjonsområde for et legemiddel er hovedmålet med en individualisert reseptmodell.

For de aller fleste medikamenter er genotypisk analyse av ett metaboliserende enzym ikke tilstrekkelig til å karakterisere den fullstendige genetiske variasjonen til en pasient. I nær fremtid vil studier av potensielle polymorfismer i genene til transportører og reseptorer gi en bedre forståelse av farmakogenomen. virkningen av medikamentvalg i en målrettet terapeutisk modell. For de fleste terapeutiske områder i mellomtiden tillater dagens kunnskap en farmakogenomisk tilnærming fokusert på å unngå toksisitet av legemidler.

IV) Hypotese og generell metodikk IV a. Introduksjon For tiden tilgjengelig førstelinje antiretroviral behandling gis vanligvis i faste doser uten å ta hensyn til de farmakokinetiske egenskapene til forskjellige voksne pasienter. Muligheten for et nyttig verktøy som kan hjelpe til med identifiseringen av disse individuelle egenskapene kan tillate en dosetilpasning som er fordelaktig både fra sikkerhetsmessige og økonomiske perspektiver.

I denne forstand kan en kombinasjon av PG og TDM tillate en sikker reduksjon i efavirenzdosen eller administrering av atazanavir uten booster hos utvalgte pasienter.

Det finnes en rekke publikasjoner angående den potensielt sikre dosereduksjonen av efavirenz og bruken av atazanavir uten at ritonavir øker hos noen pasienter både i saksserier og i multisenterkohorter, noe som gir ytterligere støtte for en prospektiv klinisk studie.

IV b. Variabler og tester Som primære komponenter i førstelinje antiretrovirale kombinasjoner, vil terapeutisk individualisering være fokusert på efavirenz og atazanavir. Denne beslutningen er basert på to aspekter: efavirenz og atazanavir utgjør de mest brukte legemidlene sammen med nukleosidanaloger, og i kohortstudier har disse legemidlene blitt tydeligst identifisert å være kompromittert av seponeringer som følge av genetisk-relaterte toksisiteter.

PG for Efavirenz: Polymorfismer av CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B og ABCB1 (rs104562). For atazanavir: Polymorfismer av UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polymorfismer av steroid- og xenobiotiske reseptoren NR1 2 (rs2472677) TDM for Efavirenz (EFV) og Atazanavir-arrangementLC (ATV) og Atazanavir-arrangement-masse og mass-deteksjonsmasse (ATV):

V) Forskningsdesign og -metoder En randomisert prospektiv klinisk studie vil bli utført for å evaluere feltnytten av den terapeutiske justeringen basert på PG og TDM.

Den objektive populasjonen vil være naive HIV-positive pasienter hvor det er nødvendig å starte antiretroviral behandling i henhold til den behandlende legens kriterier og gjeldende lokale retningslinjer for antiretroviral behandling, og efavirenz eller atazanavir vil inkluderes i den terapeutiske kombinasjonen.

Kandidater fra fem sentre i Argentina vil bli invitert til å delta i denne studien gjennom en informert samtykkeprosess, hvoretter pasienter vil bli randomisert til en av følgende armer:

• Standard of Care (SOC): uten farmakologisk tilstrekkelighet
• Med farmakologisk tilstrekkelighet (PA): basert på PG-indeksen og TDM-resultatene Randomisering vil bli utført ved hjelp av en tilfeldig nummersekvens med begrenset tilgang med hver ny pasientinkorporering, og oppfyller begge komponentene i randomiseringsprosessen (tilfeldig tildeling og tildelingsskjulering)

Følge opp:

Pasienter inkludert i studien vil starte sitt antiretrovirale kombinasjonsopplegg innen 2 uker etter registrering.

Alle pasienter vil få tatt en blodprøve ved randomiseringsbesøk for PG-analyse. For alle pasienter inkludert i PA-armen vil prøven bli behandlet umiddelbart, med mål om å oppnå PG-resultatene og den påfølgende indeksen innen 10 dager. Så snart resultatene er tilgjengelige, vil ett medlem av prosjektgruppen kontakte behandlende lege for å foreslå tilsvarende doseringsjustering, som bør dokumenteres i pasientskjemaet. PG-analyse vil bli utført én gang for hver pasient.

Prøvene innhentet fra pasientene i SOC-gruppen vil bli lagret etter DNA-ekstraksjon.

En viral genotypingstest før behandlingsstart vil bli utført etter legens skjønn.

Pasientene inkludert i PA-armen vil ha en TDM i henhold til denne planen: dag +14 (±3), +28 (±3) og +168 (±3). Hvis det er en unormal verdi (utenfor det terapeutiske området), vil vi fortsette å justere resepten i henhold til følgende anbefalinger:

Tabell 2. Justering av legemiddeldose i henhold til TDM-resultatene Antiretroviralt legemiddel Resultat Endring i resept Efavirenz: Hvis over terapeutisk område, reduser dosen til 200 mg/d Efavirenz: Hvis under terapeutisk område, øk dosen til 800 mg mg/d eller endre resept til et annet medikament Atazanavir: Hvis over terapeutisk rekkevidde, stopp ritonavir eller vurder å endre reseptbelagte legemidler Atazanavir: Hvis under terapeutisk rekkevidde, legg til ritonavir eller vurder å endre reseptbelagte legemidler Etter endringen i dosering, vil en ny TDM-bestemmelse bli utført innen en uke.

Alle påmeldte pasienter vil bli fulgt i ett år. Effekt/sikkerhetsanalysen av intervensjonene vil bli utført etter 48 uker.

Etter det første besøket og oppstart av antiretroviral behandling vil pasientene ha 3 besøk i løpet av ett år. Under hvert besøk vil vi utføre en fysisk undersøkelse og et medisinsk intervju med fokus på uønskede hendelser og livskvalitet ved hjelp av et spørreskjema.

Livskvalitet vil bli vurdert ved hjelp av et validert spørreskjema, FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection).

-Oppfølgingsplan (begge armer) Pasientoppfølging vil bli utført i samsvar med standarden for omsorg for disse pasientene med HIV viral belastning og CD4+ lymfocyttbestemmelser hver 4. måned (±1 måned). Fordi resultatene av HIV-virusbelastningsbestemmelsen er en del av effektutfallet av studien, vil ekstraksjons-/behandlingsgebyret dekkes fullt ut av protokollen, i likhet med håndteringen av TDM- og PG-bestemmelsene.

Medisiner Forutsatt at begynnelsen av behandlingen og valg av terapeutisk plan velges av pasientens lege, og fordi målet med studien er å evaluere den terapeutiske planen, vil disse legemidlene bli levert av det vanlige, gratis lokale leveringssystemet . Dette prosjektet vil ikke medføre noen ekstra kostnader, og forventes å gi økonomiske besparelser til helsesystemet.