Индивидуальная антиретровирусная терапия (IAT)

I) Общие цели Установить общее влияние фармакогеномного (ФГ) анализа и терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) на выбор правильной дозы эфавиренза или атазанавира у пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые ранее не получали антиретровирусное лечение.

II) Конкретные цели и рабочая гипотеза Установить полезность PG и TDM для определения эффективности, безопасности и стоимости/эффективности антиретровирусной терапии первой линии, содержащей либо эфавиренз, либо атазанавир, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

II б. Рабочая гипотеза. Фармакогеномный анализ и терапевтический лекарственный мониторинг. Коррекция дозы эфавиренза или атазанавира при начальной антиретровирусной терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусную терапию, не уступает по эффективности, повышает безопасность и демонстрирует лучший профиль «цена/эффективность», чем стандартный подход. без коррекции дозы.

III) Исходная информация III а. Введение Комбинированная антиретровирусная терапия изменила естественное течение ВИЧ-инфекции беспрецедентным образом в истории медицины.

Сегодня ожидаемая продолжительность жизни людей с хронической ретровирусной инфекцией и доступность лечения аналогичны показателям населения в целом. Эффективность и безопасность антиретровирусной терапии, а также ущерб, вызываемый хроническим воспалением в присутствии вируса, недавно привели к рассмотрению возможности более раннего начала антиретровирусной терапии.

Хотя между доступными в настоящее время препаратами могут быть тонкие различия в эффективности и скорости снижения вирусной нагрузки, все рекомендуемые комбинации антиретровирусных препаратов для терапии первой линии считаются одинаково эффективными. Тем не менее, антиретровирусное лечение сопряжено с трудностями. Помимо стоимости, которая покрывается национальными программами здравоохранения в большинстве стран, предоставляющих лекарства, успех лечения требует высокого уровня приверженности, связанного с переносимостью и минимизацией побочных эффектов.

Выбор адекватного препарата должен быть не только ограничен выбором компонентов терапии, но также должен включать рекомендации по дозировке и введению для каждого препарата, аспекты, которые в настоящее время управляются стандартным и единообразным способом, не учитывающим особенности каждого пациента.

Появляясь в терапевтических средствах для борьбы с пандемией, большинство антиретровирусных препаратов были коммерциализированы с минимальной информацией, необходимой для доказательства эффективности и безопасности лекарств. После этого много информации все еще собирается на постмаркетинговом этапе. Кроме того, первоначальные экспериментальные исследования, направленные на одобрение атазанавира, проводились без бустерной терапии ритонавиром у ранее не получавших лечение пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Метаболические пути, участвующие в антиретровирусном клиренсе, хорошо известны, и известны вариации генов, кодирующих ферменты, участвующие в этих путях и трансмембранном транспорте лекарств. Даже принимая во внимание эти вариации, для многих из этих препаратов была установлена ​​четкая зависимость доза-реакция, определяющая референсные терапевтические диапазоны.

Как фармакогеномный, так и терапевтический лекарственный мониторинг может способствовать индивидуализации терапии при различных хронических состояниях за счет оптимизации дозирования и связан с более низким риском токсичности, зависящей от концентрации, и потенциально более высокой эффективностью.

III б. Применимость В большинстве стран Латинской Америки примерно две трети комбинаций антиретровирусных препаратов первого ряда включают два нуклео(т)идных ингибитора обратной транскриптазы и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, прежде всего эфавиренз.

Других пациентов лечат по схеме, основанной на ингибиторах протеазы, которая в основном включает атазанавир или лопинавир, усиленный ритонавиром.

Эффективность антиретровирусного лечения высока, и терапевтическая цель состоит в достижении неопределяемой вирусной нагрузки у всех пациентов. Однако непредсказуемые обстоятельства, связанные с переносимостью и безопасностью, могут привести к модификации или прекращению приема значительной части исходных комбинаций антиретровирусных препаратов (от 20% до 45%).

Руководство, основанное на PG и TDM, может помочь в выявлении пациентов с более высоким риском непереносимости или токсичности и позволить как первоначальную дозировку, так и последующую корректировку дозировки, чтобы успешно поддерживать полезность препаратов и минимизировать нежелательные эффекты.

III в. Генетические полиморфизмы PG – это изучение генетических вариаций, связанных с индивидуальной реакцией на лекарства. Вариабельность экспрессии транспортеров, метаболизирующих ферментов и рецепторов является многофакторной, но зависит в первую очередь от генетических факторов.

Среди этих наследственных факторов существуют различные генетические варианты, которые могут включать обширные участки клеточной ДНК. Однако наиболее частыми вариациями являются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP).

Гены, которые кодируют переносчики, метаболизирующие ферменты или рецепторы лекарств, могут иметь различные аллельные варианты, которые могут влиять на экспрессию соответствующих белковых продуктов. Изучение этих полиморфизмов может предсказывать поведение конкретного фармакологического процесса, а полиморфизмы можно использовать для характеристики пациентов. Например, пациентов можно охарактеризовать как медленных или сверхбыстрых метаболизаторов в отношении ферментов биотрансформации. Изменение дозы или интервала дозирования для получения желаемого диапазона концентраций лекарственного средства в плазме является основной целью модели индивидуального назначения.

Для подавляющего большинства лекарств генотипический анализ одного фермента метаболизма недостаточен для характеристики полной генетической изменчивости пациента. В ближайшем будущем исследования потенциальных полиморфизмов в генах транспортеров и рецепторов позволят лучше понять фармакогеномную Влияние выбора лекарств в целевой терапевтической модели. Тем временем для большинства терапевтических областей современные знания позволяют использовать фармакогеномный подход, направленный на предотвращение токсичности лекарств.

IV) Гипотеза и общая методология IV a. Введение Имеющееся в настоящее время антиретровирусное лечение первой линии обычно назначается в фиксированных дозах без учета фармакокинетических особенностей разных взрослых пациентов. Возможность полезного инструмента, который может помочь в идентификации этих индивидуальных характеристик, может обеспечить адекватность дозирования, выгодную как с точки зрения безопасности, так и с экономической точки зрения.

В этом смысле комбинация ПГ и ТЛМ может обеспечить безопасное снижение дозы эфавиренза или введение атазанавира без бустерной терапии у отдельных пациентов.

Имеется ряд публикаций о потенциально безопасном снижении дозы эфавиренза и использовании атазанавира без бустерной терапии ритонавиром у некоторых пациентов как в серии случаев, так и в многоцентровых когортах, что обеспечивает дополнительную поддержку для проспективного клинического исследования.

IV б. Переменные и тесты В качестве основных компонентов комбинаций антиретровирусных препаратов первого ряда терапевтическая индивидуализация будет сосредоточена на эфавирензе и атазанавире. Это решение основано на двух аспектах: эфавиренз и атазанавир являются наиболее часто используемыми препаратами в сочетании с аналогами нуклеозидов, и в когортных исследованиях наиболее четко было установлено, что эти препараты подвергаются риску при прекращении их приема в результате генетической токсичности.

PG для эфавиренза: полиморфизмы CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B и ABCB1 (rs1045642). Для атазанавира: полиморфизмы UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), полиморфизмы стероидных и ксенобиотических рецепторов NR1 2 (rs2472677) TDM для эфавиренза (EFV) и атазанавира (ATV): UPLC с диодной компоновкой и определением массы/массы.

V) Дизайн и методы исследования Будет проведено рандомизированное проспективное клиническое исследование для оценки практической полезности терапевтической корректировки на основе PG и TDM.

Целевая популяция будет состоять из ранее не инфицированных ВИЧ-инфицированных пациентов, которым оправдано начало антиретровирусного лечения в соответствии с критериями лечащего врача и текущими местными рекомендациями по антиретровирусному лечению, а эфавиренз или атазанавир будут включены в терапевтическую комбинацию.

Кандидаты из пяти центров в Аргентине будут приглашены для участия в этом исследовании в рамках процесса получения информированного согласия, после чего пациенты будут рандомизированы в одну из следующих групп:

• Стандарт лечения (SOC): без фармакологической адекватности
• С фармакологической адекватностью (PA): на основе индекса PG и результатов TDM. Рандомизация будет выполняться с использованием последовательности случайных чисел с ограниченным доступом при включении каждого нового пациента, выполняя оба компонента процесса рандомизации (случайное назначение и сокрытие распределения).

Следовать за:

Пациенты, включенные в исследование, начнут комбинированную антиретровирусную терапию в течение 2 недель после включения.

У всех пациентов будет взят образец крови во время рандомизационных посещений для анализа PG. Для всех пациентов, включенных в группу PA, образец будет обработан немедленно с целью получения результатов PG и последующего индекса в течение 10 дней. Как только будут получены результаты, один из членов проектной группы свяжется с лечащим врачом, чтобы предложить соответствующую коррекцию дозировки, которая должна быть задокументирована в карте пациента. Анализ PG будет проводиться один раз для каждого пациента.

Образцы, полученные от пациентов в группе SOC, будут храниться после выделения ДНК.

Тест на генотипирование вируса перед началом лечения будет проводиться по усмотрению врача.

Пациенты, включенные в группу PA, будут иметь TDM в соответствии с этим графиком: день +14 (±3), +28 (±3) и +168 (±3). Если есть ненормальное значение (за пределами терапевтического диапазона), мы приступим к корректировке рецепта в соответствии со следующими рекомендациями:

Таблица 2. Коррекция дозы препарата в соответствии с результатами TDM Антиретровирусный препарат Результат Изменение рецепта Эфавиренз: Если выше терапевтического диапазона, уменьшите дозу до 200 мг/сут Эфавиренз: Если ниже терапевтического диапазона, увеличьте дозу до 800 мг мг/сут или измените рецепт на другой препарат Атазанавир: Если выше терапевтического диапазона, отмените ритонавир или рассмотрите возможность изменения рецепта препарата. Атазанавир: Если ниже терапевтического диапазона, добавьте ритонавир или рассмотрите возможность изменения рецепта препарата. После изменения дозировки новое определение TDM будет выполнено в течение недели.

Все зарегистрированные пациенты будут наблюдаться в течение одного года. Анализ эффективности/безопасности вмешательств будет проведен через 48 недель.

После первого визита и начала антиретровирусного лечения у пациентов будет 3 визита в течение одного года. Во время каждого визита мы будем проводить медицинский осмотр и медицинское интервью, уделяя особое внимание нежелательным явлениям и качеству жизни, используя анкету.

Качество жизни будет оцениваться с использованием утвержденного вопросника FAHI (функциональная оценка инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека).

- График последующего наблюдения (обе группы) Последующее наблюдение за пациентами будет проводиться в соответствии со стандартом ухода за этими пациентами с определением вирусной нагрузки ВИЧ и лимфоцитов CD4+ каждые 4 месяца (± 1 месяц). Поскольку результаты определения вирусной нагрузки ВИЧ являются частью результатов эффективности исследования, плата за извлечение/обработку будет полностью покрываться протоколом, аналогично управлению определениями TDM и PG.

Лекарства При условии, что начало лечения и выбор терапевтического плана выбирает лечащий врач пациента и поскольку целью исследования является оценка терапевтического плана, эти лекарства будут предоставляться обычной бесплатной местной системой доставки. . Этот проект не потребует дополнительных затрат и, как ожидается, обеспечит экономию средств в системе здравоохранения.