Individuální antiretrovirová terapie (IAT)

I) Obecné cíle Stanovit celkový dopad farmakogenomické (PG) analýzy a terapeutického monitorování léčiv (TDM) pro výběr správné dávky efavirenzu nebo atazanaviru u pacientů s HIV infekcí, kteří nebyli předtím léčeni antiretrovirovou léčbou.

II) Specifické cíle a pracovní hypotéza Stanovit užitečnost PG a TDM při určování účinnosti, bezpečnosti a nákladů/efektivnosti antiretrovirové terapie první linie obsahující buď efavirenz, nebo atazanavir u pacientů s HIV infekcí, kteří dosud nedostávali antiretrovirovou terapii.

II b. Pracovní hypotéza Farmakogenomická analýza a terapeutické monitorování léčiva úprava dávky efavirenzu nebo atazanaviru při počáteční antiretrovirové léčbě dosud neléčených pacientů s infekcí HIV není horší, pokud jde o účinnost, má zlepšenou bezpečnost a vykazuje lepší poměr cena/efektivita než standardní přístup bez úpravy dávky.

III) Pozadí III a. Úvod Kombinovaná antiretrovirová terapie změnila přirozený průběh infekce HIV v anamnéze bezprecedentním způsobem.

Očekávaná délka života lidí s chronickou retrovirovou infekcí a přístup k léčbě dnes připomíná běžnou populaci. Účinnost a bezpečnost antiretrovirové terapie a poškození způsobené chronickým zánětem v přítomnosti viru vedly v poslední době k úvahám o dřívějším zahájení antiretrovirové terapie.

Přestože mezi v současnosti dostupnými léky mohou existovat jemné rozdíly v účinnosti a rychlosti snižování virové zátěže, všechny doporučené antiretrovirové kombinace pro terapii první volby jsou považovány za stejně účinné. Nicméně antiretrovirová léčba představuje potíže. Kromě nákladů, které jsou pokryty národními zdravotními programy ve většině zemí, které poskytují léky, vyžaduje úspěch léčby vysokou míru dodržování, což je spojeno se snášenlivostí a minimalizací nežádoucích účinků.

Výběr vhodného léku by se neměl omezovat pouze na výběr složek terapie, ale měl by zahrnovat i doporučení pro dávkování a podávání pro každý lék, aspekty, které jsou v současnosti řízeny standardním a jednotným způsobem, který nezohledňuje specifické vlastnosti každého pacienta.

Většina antiretrovirových léků, které se objevují v terapeutikách pro boj s pandemií, byla komerčně dostupná s minimálními informacemi potřebnými k prokázání účinnosti a bezpečnosti léků. Následně se ve fázi po uvedení na trh stále shromažďuje mnoho informací. Kromě toho byly původní vývojové studie směřující ke schválení atazanaviru provedeny bez posilování ritonavirem u naivních pacientů s infekcí HIV.

Metabolické dráhy, které se účastní antiretrovirové clearance, jsou dobře definovány a jsou známy variace v genech kódujících enzymy, které se podílejí na těchto drahách a transmembránovém transportu léčiv. I když vezmeme v úvahu tyto variace, byl pro mnoho z těchto léků stanoven jasný vztah mezi dávkou a odezvou definující referenční terapeutická rozmezí.

Farmakogenomické i terapeutické monitorování léčiv může přispět k individualizaci terapie u různých chronických stavů prostřednictvím optimalizace dávkování a je spojeno s nižším rizikem toxicity závislé na koncentraci a potenciálně vyšší účinností.

III b. Použitelnost Ve většině latinskoamerických zemí přibližně dvě třetiny antiretrovirových kombinací první linie zahrnují dva inhibitory reverzní transkriptázy nucleos(t)ides a nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, primárně efavirenz.

Ostatní pacienti jsou léčeni režimem založeným na inhibitoru proteázy, který primárně zahrnuje atazanavir nebo lopinavir posílený ritonavirem.

Účinnost antiretrovirové léčby je vysoká a terapeutickým cílem je dosáhnout nedetekovatelné virové nálože u všech pacientů. Nepředvídatelné okolnosti související se snášenlivostí a bezpečností by však mohly vést k úpravě nebo přerušení významné části počátečních antiretrovirových kombinací (mezi 20 % a až 45 %).

Pokyny založené na PG a TDM mohou pomoci při identifikaci pacientů s vyšším rizikem intolerance nebo toxicity a umožňují jak počáteční dávkování, tak následné úpravy dávkování, aby se úspěšně udržela užitečnost léků a minimalizovaly se nežádoucí účinky.

III c. Genetické polymorfismy PG je studium genetických variací souvisejících s individuálními lékovými odpověďmi. Variabilita v expresi transportérů, metabolizujících enzymů a receptorů je multifaktoriální, ale závisí především na genetických faktorech.

Mezi těmito dědičnými faktory existují různé genetické varianty, které mohou zahrnovat rozsáhlé části buněčné DNA. Nejčastějšími variacemi jsou však jednonukleotidové polymorfismy (SNP).

Geny, které kódují transportéry, metabolizující enzymy nebo lékové receptory, mohou vykazovat různé alelické varianty, které by mohly ovlivnit expresi odpovídajících proteinových produktů. Studium těchto polymorfismů by mohlo předpovědět chování specifického farmakologického procesu a polymorfismy by mohly být použity k charakterizaci pacientů. Pacienti by mohli být například charakterizováni jako pomalí nebo ultrarychlí metabolizátoři s ohledem na biotransformační enzymy. Modifikace dávky nebo dávkovacího intervalu za účelem získání požadovaného rozmezí plazmatické koncentrace léčiva je hlavním cílem modelu individualizovaného předpisu.

U velké většiny léků nestačí genotypová analýza jednoho metabolizujícího enzymu k charakterizaci kompletní genetické variability pacienta. V blízké budoucnosti umožní studie potenciálních polymorfismů v genech přenašečů a receptorů lepší pochopení farmakogenomického dopad výběru léků v cíleném terapeutickém modelu. Pro většinu terapeutických oblastí mezitím současné znalosti umožňují farmakogenomický přístup zaměřený na zamezení toxicity léků.

IV) Hypotéza a obecná metodologie IV a. Úvod V současnosti dostupná antiretrovirová léčba první linie se obvykle podává ve fixních dávkách bez ohledu na farmakokinetické zvláštnosti různých dospělých pacientů. Možnost užitečného nástroje, který může pomoci při identifikaci těchto individuálních charakteristik, může umožnit přiměřenost dávkování, která je přínosná jak z hlediska bezpečnosti, tak z ekonomického hlediska.

V tomto smyslu může kombinace PG a TDM u vybraných pacientů umožnit bezpečné snížení dávky efavirenzu nebo podání atazanaviru bez posilovací dávky.

Existuje řada publikací týkajících se potenciálně bezpečného snížení dávky efavirenzu a použití atazanaviru bez posilování ritonavirem u některých pacientů jak v sérii případů, tak v multicentrických kohortách, které poskytují další podporu pro prospektivní klinickou studii.

IV b. Proměnné a testy Jako primární složky antiretrovirových kombinací první linie se terapeutická individualizace zaměří na efavirenz a atazanavir. Toto rozhodnutí je založeno na dvou aspektech: efavirenz a atazanavir představují nejčastěji používaná léčiva ve spojení s nukleosidovými analogy a v kohortových studiích bylo nejzřetelněji identifikováno, že tyto léky jsou ohroženy vysazením v důsledku geneticky podmíněné toxicity.

PG pro Efavirenz: Polymorfismy CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B a ABCB1 (rs1045642). Pro atazanavir: Polymorfismy UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polymorfismy steroidního a xenobiotického receptoru NR1 2 (rs2472677) TDM pro Efavirenz (EFV) a Atazanavir (ATV): a UPLC s uspořádáním diod hmotnost/mas.

V) Design a metody výzkumu Bude provedena randomizovaná prospektivní klinická studie k vyhodnocení terénní užitečnosti terapeutické úpravy založené na PG a TDM.

Cílovou populací budou naivní HIV pozitivní pacienti, u kterých je zahájení antiretrovirové léčby opodstatněné podle kritérií ošetřujícího lékaře a aktuálních lokálních doporučení pro antiretrovirovou léčbu, přičemž do terapeutické kombinace bude zahrnut efavirenz nebo atazanavir.

Kandidáti z pěti center v Argentině budou pozváni k účasti na této studii prostřednictvím procesu informovaného souhlasu, po kterém budou pacienti randomizováni do jedné z následujících větví:

• Standardní péče (SOC): bez farmakologické adekvátnosti
• S farmakologickou adekvátností (PA): na základě PG indexu a výsledků TDM Randomizace bude provedena pomocí sekvence náhodných čísel s omezeným přístupem při každém začlenění nového pacienta, přičemž budou splněny obě složky procesu randomizace (náhodné přiřazení a utajení přidělení)

Následovat:

Pacienti zařazení do studie zahájí své antiretrovirové kombinované schéma do 2 týdnů od zařazení.

Všem pacientům bude při randomizačních návštěvách odebrán vzorek krve pro analýzu PG. U všech pacientů zařazených do ramene PA bude vzorek zpracován okamžitě s cílem získat výsledky PG a následný index do 10 dnů. Jakmile budou k dispozici výsledky, jeden člen projektového týmu kontaktuje ošetřujícího lékaře, aby navrhl odpovídající úpravu dávkování, která by měla být zdokumentována v tabulce pacienta. PG analýza bude provedena jednou pro každého pacienta.

Vzorky získané od pacientů ve skupině SOC budou po extrakci DNA uloženy.

Podle uvážení lékaře bude před zahájením léčby proveden test genotypizace viru.

Pacienti zařazení do ramene PA budou mít TDM podle tohoto schématu: den +14 (±3), +28 (±3) a +168 (±3). Při abnormální hodnotě (mimo terapeutické rozmezí) přistoupíme k úpravě receptury dle následujících doporučení:

Tabulka 2. Úprava dávky léku podle výsledků TDM Antiretrovirový lék Výsledek Změna preskripce Efavirenz: Pokud je nad terapeutickým rozmezím, snižte dávku na 200 mg/d Efavirenz: Pokud je pod terapeutickým rozmezím, zvyšte dávku na 800 mg/den nebo změňte předpis na jiný lék Atazanavir: Pokud je nad terapeutickým rozmezím, zastavte ritonavir nebo zvažte změnu předpisu léku Atazanavir: Pokud je pod terapeutickým rozmezím, přidejte ritonavir nebo zvažte změnu předpisu léku Po úpravě dávkování bude do týdne provedeno nové stanovení TDM.

Všichni zařazení pacienti budou sledováni po dobu jednoho roku. Analýza účinnosti/bezpečnosti intervencí bude provedena po 48 týdnech.

Po úvodní návštěvě a zahájení antiretrovirové léčby absolvují pacienti 3 návštěvy během jednoho roku. Při každé návštěvě provedeme fyzikální vyšetření a lékařský pohovor se zaměřením na nežádoucí příhody a kvalitu života pomocí dotazníku.

Kvalita života bude hodnocena pomocí validovaného dotazníku FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection).

-Sledovací schéma (obě větve) Sledování pacientů bude prováděno v souladu se standardem péče o tyto pacienty s virovou náloží HIV a stanovením CD4+ lymfocytů každé 4 měsíce (±1 měsíc). Protože výsledky stanovení virové nálože HIV jsou součástí výsledku účinnosti studie, bude poplatek za extrakci/zpracování plně pokryt protokolem, podobně jako při řízení stanovení TDM a PG.

Léky Za předpokladu, že začátek léčby a výběr terapeutického plánu zvolí lékař pacienta a protože cílem studie je zhodnocení terapeutického plánu, budou tyto léky poskytovány obvyklým bezplatným místním doručovacím systémem . Tento projekt si nevyžádá žádné dodatečné náklady a očekává se, že zdravotnímu systému přinese ekonomické úspory.