個別化された抗レトロウイルス療法 (IAT)

I) 一般目的 以前に抗レトロウイルス治療を受けていない HIV 感染症患者におけるエファビレンツまたはアタザナビルの適切な用量の選択における薬理ゲノミクス (PG) 分析と治療薬モニタリング (TDM) の全体的な影響を確立すること。

II) 特定の目的と作業仮説 以前に抗レトロウイルス療法を受けていない HIV 感染患者におけるエファビレンツまたはアタザナビルを含む第一選択の抗レトロウイルス療法の有効性、安全性、および費用対効果を決定する際の PG および TDM の有用性を確立する。

II b. 作業仮説 薬理ゲノム解析と治療薬モニタリング 未治療の HIV 感染患者の初期抗レトロウイルス治療におけるエファビレンツまたはアタザナビルの用量調整は、有効性の点で劣っておらず、安全性が向上し、標準的なアプローチよりも優れた費用対効果プロファイルを示しています。用量調整なしで。

III）背景 III a．はじめに 抗レトロウイルスの併用療法は、医学史上前例のない方法で HIV 感染の自然史を改変しました。

現在、慢性レトロウイルス感染症を患い、治療を受けることができる人々の平均余命は、一般人口の平均余命とほぼ同じです。 抗レトロウイルス療法の有効性と安全性、およびウイルスの存在下での慢性炎症によって引き起こされる損傷により、最近では抗レトロウイルス療法をより早期に開始することが検討されています。

現在利用可能な薬剤の間ではウイルス量減少の有効性と速度に微妙な違いがある可能性がありますが、第一選択療法として推奨される抗レトロウイルス薬の組み合わせはすべて同等に効果的であると考えられています。 それにもかかわらず、抗レトロウイルス治療には困難が伴います。 治療を成功させるには、薬を提供しているほとんどの国で国家保健プログラムでカバーされる費用以外に、忍容性と副作用の最小限化につながる高レベルのアドヒアランスが必要です。

適切な薬剤の選択は、治療の構成要素の選択に限定されるものではなく、各薬剤の用量および投与の推奨事項、現在標準的かつ統一的な方法で管理されている側面（現在、標準的かつ統一的な方法で管理されているが、各患者の特有の特徴。

パンデミックと戦う治療薬として登場するほとんどの抗レトロウイルス薬は、薬の有効性と安全性を証明するために必要な最小限の情報とともに商品化されています。 その後、市販後の段階でも多くの情報が収集され続けています。 さらに、アタザナビルの承認に向けた当初の開発研究は、未治療の HIV 感染患者に対してリトナビルの追加免疫を行わずに実施されました。

抗レトロウイルスのクリアランスに関与する代謝経路は明確に定義されており、これらの経路および薬物の膜貫通輸送に関与する酵素をコードする遺伝子の変異が知られています。 これらの変動を考慮しても、これらの薬剤の多くについては、基準治療範囲を定義する明確な用量反応関係が確立されています。

薬理ゲノミクスと治療薬のモニタリングはどちらも、投与量の最適化を通じてさまざまな慢性疾患における治療の個別化に貢献する可能性があり、濃度依存性の毒性リスクの低下と潜在的により優れた有効性と関連しています。

Ⅲｂ． 適用性 ほとんどのラテンアメリカ諸国では、第一選択の抗レトロウイルス薬の組み合わせの約 3 分の 2 に、2 つのヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と 1 つの非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、主にエファビレンツが含まれています。

他の患者は、主にアタザナビルまたはリトナビルで追加免疫されたロピナビルを含むプロテアーゼ阻害剤ベースのレジメンで治療されます。

抗レトロウイルス治療の有効性は高く、治療目標はすべての患者において検出不可能なウイルス量を達成することです。 ただし、忍容性と安全性に関連する予測不可能な状況により、最初の抗レトロウイルス薬の組み合わせのかなりの部分 (20% ～ 45%) が変更または中断される可能性があります。

PG と TDM に基づくガイダンスは、不耐症または毒性のリスクが高い患者を特定するのに役立ち、初回投与とその後の薬量調整の両方で薬物の有用性をうまく維持し、望ましくない影響を最小限に抑えることができます。

Ⅲ c.遺伝的多型 PG は、個々の薬物反応に関連する遺伝的変異の研究です。 トランスポーター、代謝酵素、受容体の発現の変動は多因子ですが、主に遺伝的要因に依存します。

これらの遺伝因子にはさまざまな遺伝的変異があり、細胞 DNA の広範な部分が関与している可能性があります。 ただし、最も頻繁に発生する変異は一塩基多型 (SNP) です。

トランスポーター、代謝酵素、または薬物受容体をコードする遺伝子は、対応するタンパク質産物の発現に影響を与える可能性のあるさまざまな対立遺伝子変異を示す可能性があります。これらの多型の研究により、特定の薬理学的プロセスの挙動が予測される可能性があり、多型を使用して患者を特徴付けることができる可能性があります。 たとえば、患者は、生体内変換酵素に関して代謝が遅い、または超急速であると特徴づけることができます。 薬物の望ましい血漿濃度範囲を得るために用量または投与間隔を変更することは、個別化された処方モデルの主な目標です。

大多数の薬剤では、1 つの代謝酵素の遺伝子型分析だけでは、患者の完全な遺伝的多様性を特徴付けるには十分ではありません。近い将来、トランスポーターと受容体の遺伝子における潜在的な多型の研究により、薬理ゲノミクスのより良い理解が得られるでしょう。標的治療モデルにおける薬剤選択の影響。 それまでの間、ほとんどの治療分野では、現在の知識により、薬物の毒性を回避することに焦点を当てた薬理ゲノミクス的アプローチが可能になります。

IV) 仮説と一般的な方法論 IV a.はじめに 現在利用可能な第一選択の抗レトロウイルス治療は、通常、さまざまな成人患者の薬物動態の特殊性を考慮せずに、固定用量で投与されます。 これらの個々の特性の特定に役立つ有用なツールの可能性により、安全性と経済性の両方の観点から有益な投与量の適正化が可能になる可能性があります。

この意味で、PGとTDMの組み合わせは、選択された患者において追加免疫なしでエファビレンツ用量の安全な減量またはアタザナビルの投与を可能にする可能性がある。

症例シリーズと多施設コホートの両方において、一部の患者における安全な可能性のあるエファビレンツの用量減量と、リトナビルの追加免疫を行わないアタザナビルの使用に関する多くの出版物があり、前向き臨床試験にさらなるサポートを提供している。

IV b. 変数と検査 第一選択の抗レトロウイルス薬の組み合わせの主成分として、治療の個別化はエファビレンツとアタザナビルに焦点を当てます。 この決定は 2 つの側面に基づいています。1 つはエファビレンツとアタザナビルであり、ヌクレオシド類似体と組み合わせて最も頻繁に使用される薬剤であり、コホート研究では、これらの薬剤は遺伝関連毒性による中止によって危険性が損なわれることが最も明確に確認されています。

エファビレンツの PG: CYP2B6 (rs3745274)、CYP2A6 (rs28399433/rs8192726)、CYP3A4、(rs4646437)、CYP3A4*1B および ABCB1 (rs1045642) の多型。 アタザナビルの場合: UGT1A1 (rs8175347)、ABCB1 (rs10456542) の多型、ステロイドおよび生体異物受容体 NR1 2 の多型 (rs2472677) エファビレンツ (EFV) およびアタザナビル (ATV) の TDM: ダイオード配置および質量/質量検出を備えた UPLC。

V) 研究デザインと方法 ランダム化前向き臨床研究は、PG と TDM に基づく治療調整の現場での有用性を評価するために実行されます。

対象集団は、主治医の基準および現在の抗レトロウイルス治療の地域ガイドラインに従って抗レトロウイルス治療の開始が正当化される未治療のHIV陽性患者であり、エファビレンツまたはアタザナビルが併用療法に含まれる。

アルゼンチンの 5 つのセンターからの候補者は、インフォームド・コンセントのプロセスを通じてこの研究に参加するよう招待され、その後、患者は以下の群のいずれかに無作為に割り付けられます。

• 標準治療 (SOC): 薬理学的妥当性なし
• 薬理学的妥当性 (PA) を使用: PG インデックスと TDM の結果に基づく ランダム化は、新規患者の組み込みごとにアクセスが制限された乱数シーケンスを使用して実行され、ランダム化プロセスの両方のコンポーネント (ランダム割り当てと割り当て隠蔽) が満たされます。

ファローアップ：

研究に参加する患者は、登録後 2 週間以内に抗レトロウイルス薬の併用計画を開始します。

すべての患者は、PG 分析のために無作為化来院時に血液サンプルを採取されます。 PA 治療群に含まれるすべての患者について、サンプルは 10 日以内に PG の結果とその後の指標を取得することを目的として、直ちに処理されます。 結果が得られ次第、プロジェクト チームのメンバーの 1 人が主治医に連絡し、対応する投与量の調整を提案します。これは患者のカルテに記録される必要があります。 PG 分析は各患者に対して 1 回実行されます。

SOC グループの患者から採取したサンプルは、DNA 抽出後に保管されます。

治療開始前のウイルス遺伝子型検査は医師の判断で実施されます。

PA 群に含まれる患者は、+14 日目 (±3)、+28 日目 (±3)、+168 日目 (±3) のスケジュールに従って TDM を受けます。 異常値（治療範囲外）がある場合は、以下の推奨事項に従って処方を調整します。

表 2. TDM の結果に従った薬剤用量の調整 抗レトロウイルス薬 結果 処方の変更 エファビレンツ: 治療範囲を超えている場合は、用量を 200 mg/日まで減らす。 エファビレンツ: 治療範囲を下回っている場合は、用量を 800 mg mg/日まで増やすか、処方を次のように変更する。別の薬剤 アタザナビル: 治療範囲を超えている場合は、リトナビルを中止するか、処方箋の変更を検討してください。 アタザナビル: 治療範囲を下回っている場合は、リトナビルを追加するか、処方箋の変更を検討してください。 用量の変更後、1 週間以内に新しい TDM の決定が行われます。

登録されたすべての患者は1年間追跡されます。 介入の有効性/安全性の分析は 48 週間後に行われます。

最初の来院と抗レトロウイルス治療の開始後、患者は1年以内に3回の来院を受けることになります。 毎回の訪問中に、私たちは健康診断と、アンケートを使用して有害事象と生活の質に焦点を当てた医療面接を実施します。

生活の質は、検証済みの質問票、FAHI (ヒト免疫不全ウイルス感染症の機能評価) を使用して評価されます。

-フォローアップスケジュール（両群） 患者のフォローアップは、これらの患者の標準治療に従って、HIVウイルス量およびCD4+リンパ球の測定を4か月（±1か月）ごとに実施します。 HIV ウイルス量測定の結果は研究の有効性結果の一部であるため、抽出/処理費用は TDM および PG 測定の管理と同様にプロトコールによって全額負担されます。

薬剤 治療の開始と治療計画の選択が患者の医師によって選択されることを条件とし、研究の目的は治療計画を評価することであるため、これらの薬剤は通常の無料の地域送達システムによって提供されます。 。 このプロジェクトには追加費用は発生せず、医療システムに経済的な節約をもたらすことが期待されます。