Individuell antiretroviral terapi (IAT)

I) Allmänna mål Att fastställa den övergripande effekten av farmakogenomisk (PG) analys och terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) för val av rätt dos av efavirenz eller atazanavir hos patienter med en HIV-infektion som inte har fått tidigare antiretroviral behandling.

II) Specifika mål och arbetshypotes Fastställ användbarheten av PG och TDM för att bestämma effektivitet, säkerhet och kostnad/effektivitet av en första linjens antiretroviral behandling innehållande antingen efavirenz eller atazanavir hos patienter med HIV-infektion som inte har fått tidigare antiretroviral behandling.

II b. Arbetshypotes Farmakogenomisk analys och terapeutisk läkemedelsövervakning dosjustering av efavirenz eller atazanavir i den initiala antiretrovirala behandlingen av naiva patienter med HIV-infektion är inte sämre vad gäller effekt, har förbättrad säkerhet och visar en bättre kostnads-/effektivitetsprofil än standardmetoden utan dosjustering.

III) Bakgrund III a. Inledning Antiretroviral kombinationsterapi har förändrat HIV-infektionens naturliga historia på ett sätt som aldrig tidigare skådats i medicinsk historia.

I dag liknar den förväntade livslängden för personer med en kronisk retroviral infektion och tillgång till behandling den för den allmänna befolkningen. Effektiviteten och säkerheten av antiretroviral terapi och skadan orsakad av kronisk inflammation i närvaro av viruset har nyligen lett till överväganden om att initiera antiretroviral terapi tidigare.

Även om det kan finnas subtila skillnader i effektiviteten och hastigheten för minskning av viral belastning bland de för närvarande tillgängliga läkemedlen, anses alla rekommenderade antiretrovirala kombinationer för förstahandsbehandling vara lika effektiva. Ändå ger antiretrovirala behandlingar svårigheter. Utöver kostnaden, som täcks av nationella hälsoprogram i de flesta länder som tillhandahåller mediciner, kräver behandlingsframgång höga nivåer av följsamhet, vilket är kopplat till tolerabilitet och minimering av negativa effekter.

Valet av ett adekvat läkemedel bör inte bara begränsas till valet av komponenterna i terapin, utan det bör också inkludera doserings- och administreringsrekommendationer för varje läkemedel, aspekter som för närvarande hanteras på ett standardiserat och enhetligt sätt som inte tar hänsyn till särskilda egenskaper hos varje patient.

De flesta antiretrovirala läkemedel som förekommer i terapier för att bekämpa en pandemi har kommersialiserats med den minsta information som krävs för att bevisa läkemedlens effektivitet och säkerhet. Efter det samlas fortfarande mycket information in efter marknadsföringen. Dessutom utfördes de ursprungliga utvecklingsstudierna mot godkännande av atazanavir utan att ritonavir ökade hos naiva patienter med HIV-infektion.

De metabola vägar som deltar i antiretroviral clearance är väldefinierade, och variationerna i generna som kodar för enzymerna som är involverade i dessa vägar och transmembrantransporten av läkemedel är kända. Även med tanke på dessa variationer har ett tydligt dos-responssamband som definierar terapeutiska referensintervall etablerats för många av dessa läkemedel.

Både farmakogenomisk och terapeutisk läkemedelsövervakning kan bidra till individualisering av behandlingen vid olika kroniska tillstånd genom doseringsoptimering och är förknippade med en lägre risk för koncentrationsberoende toxicitet och potentiellt större effekt.

III b. Tillämpning I de flesta latinamerikanska länder inkluderar ungefär två tredjedelar av de första linjens antiretrovirala kombinationerna två nukleos(t)ider omvänt transkriptashämmare och en icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare, främst efavirenz.

De andra patienterna behandlas med en proteashämmarebaserad regim som primärt inkluderar atazanavir eller lopinavir boostat med ritonavir.

Effekten av antiretrovirala behandlingar är hög, och det terapeutiska målet är att uppnå en odetekterbar virusmängd hos alla patienter. Emellertid kan oförutsägbara omständigheter relaterade till tolerabilitet och säkerhet leda till modifiering eller avbrott av en betydande andel av initiala antiretrovirala kombinationer (mellan 20 % och upp till 45 %).

Vägledning baserad på PG och TDM kan hjälpa till att identifiera patienter med en högre risk för intolerans eller toxicitet och möjliggöra både initial dosering och efterföljande doseringsjusteringar för att framgångsrikt bibehålla läkemedlens användbarhet och minimera oönskade effekter.

III c. Genetiska polymorfismer PG är studiet av genetiska variationer relaterade till individuella läkemedelssvar. Variabiliteten i uttrycket av transportörer, metaboliserande enzymer och receptorer är multifaktoriell men beror främst på genetiska faktorer.

Det finns olika genetiska varianter bland dessa ärftliga faktorer, som kan involvera omfattande delar av cellulärt DNA. De vanligaste variationerna är dock singelnukleotidpolymorfismer (SNP).

Gener som kodar för transportörer, metaboliserande enzymer eller läkemedelsreceptorer kan visa olika allelvarianter som kan påverka uttrycket av motsvarande proteinprodukter. Studiet av dessa polymorfismer kan förutsäga beteendet hos en specifik farmakologisk process, och polymorfismer kan användas för att karakterisera patienter. Till exempel kan patienter karakteriseras som långsamma eller ultrasnabba metaboliserare med avseende på biotransformationsenzymer. Att modifiera dosen eller doseringsintervallet för att erhålla ett önskvärt plasmakoncentrationsområde för ett läkemedel är huvudmålet med en individualiserad receptmodell.

För de allra flesta läkemedel är genotypisk analys av ett metaboliserande enzym inte tillräcklig för att karakterisera den fullständiga genetiska variationen hos en patient. Inom en snar framtid kommer studier av potentiella polymorfismer i generna hos transportörer och receptorer att ge en bättre förståelse av farmakogenomin påverkan av läkemedelsurval i en riktad terapeutisk modell. För de flesta terapeutiska områden under tiden tillåter nuvarande kunskap ett farmakogenomiskt tillvägagångssätt fokuserat på att undvika toxicitet av läkemedel.

IV) Hypotes och allmän metodik IV a. Inledning För närvarande tillgänglig antiretroviral behandling i första linjen ges vanligtvis i fasta doser utan att ta hänsyn till de farmakokinetiska egenskaperna hos olika vuxna patienter. Möjligheten till ett användbart verktyg som kan hjälpa till att identifiera dessa individuella egenskaper kan tillåta en doseringsmöjlighet som är fördelaktig både ur säkerhetssynpunkt och ekonomiskt perspektiv.

I denna mening kan en kombination av PG och TDM möjliggöra en säker minskning av efavirenzdosen eller administrering av atazanavir utan booster hos utvalda patienter.

Det finns ett antal publikationer om den potentiellt säkra dosreduktionen av efavirenz och användningen av atazanavir utan att ritonavir ökar hos vissa patienter både i fallserier och i multicenterkohorter, vilket ger ytterligare stöd för en prospektiv klinisk prövning.

IV b. Variabler och tester Som primära komponenter i första linjens antiretrovirala kombinationer kommer terapeutisk individualisering att fokuseras på efavirenz och atazanavir. Detta beslut baseras på två aspekter: efavirenz och atazanavir är de mest använda läkemedlen i kombination med nukleosidanaloger, och i kohortstudier har dessa läkemedel tydligast identifierats som äventyrade av utsättningar till följd av genetiskt relaterade toxiciteter.

PG för Efavirenz: Polymorfismer av CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B och ABCB1 (rs10456). För atazanavir: Polymorfismer av UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polymorfismer av steroid- och främlingsfientliga receptorn NR1 2 (rs2472677) TDM för Efavirenz (EFV) och Atazanavir. UP-arrangemang och massupptäckt med ATV (ATV):

V) Forskningsdesign och metoder En randomiserad prospektiv klinisk studie kommer att utföras för att utvärdera fältnyttan av den terapeutiska justeringen baserat på PG och TDM.

Den objektiva populationen kommer att vara naiva HIV-positiva patienter där det är motiverat att påbörja antiretroviral behandling enligt den behandlande läkarens kriterier och gällande lokala riktlinjer för antiretroviral behandling, och efavirenz eller atazanavir kommer att inkluderas i den terapeutiska kombinationen.

Kandidater från fem centra i Argentina kommer att bjudas in att delta i denna studie genom en process med informerat samtycke, varefter patienter kommer att randomiseras till en av följande armar:

• Standard of Care (SOC): utan farmakologisk adekvation
• Med Pharmacological Adequation (PA): baserat på PG-index och TDM-resultat Randomisering kommer att utföras med hjälp av en slumpmässig nummersekvens med begränsad åtkomst med varje ny patientinkorporering, vilket uppfyller båda komponenterna i randomiseringsprocessen (slumpmässig tilldelning och allokeringsdöljande)

Uppföljning:

Patienter som ingår i studien kommer att påbörja sitt antiretrovirala kombinationsschema inom 2 veckor efter inskrivningen.

Alla patienter kommer att få ett blodprov taget vid randomiseringsbesök för PG-analys. För alla patienter som ingår i PA-armen kommer provet att behandlas omedelbart, med målet att erhålla PG-resultaten och det efterföljande indexet inom 10 dagar. Så snart resultaten är tillgängliga kommer en medlem i projektgruppen att kontakta den behandlande läkaren för att föreslå motsvarande dosjustering, vilket bör dokumenteras i patientens schema. PG-analys kommer att utföras en gång för varje patient.

Proverna som erhållits från patienterna i SOC-gruppen kommer att lagras efter DNA-extraktion.

Ett viralt genotypningstest innan behandlingen påbörjas kommer att utföras efter läkarens bedömning.

Patienterna som ingår i PA-armen kommer att ha en TDM enligt detta schema: dag +14 (±3), +28 (±3) och +168 (±3). Om det finns ett onormalt värde (utanför det terapeutiska intervallet), kommer vi att fortsätta att justera receptet enligt följande rekommendationer:

Tabell 2. Läkemedelsdosjustering enligt TDM-resultaten Antiretroviralt läkemedel Resultat Ändring av ordination Efavirenz: Om över terapeutiskt intervall, minska dosen till 200 mg/d Efavirenz: Om under terapeutiskt intervall, öka dosen till 800 mg mg/d eller ändra ordination till annat läkemedel Atazanavir: Om över terapeutiskt intervall sluta ritonavir eller överväga att byta läkemedelsrecept Atazanavir: Om under terapeutiskt intervall lägg till ritonavir eller överväg att ändra läkemedelsrecept Efter modifiering av doseringen kommer en ny TDM-bestämning att utföras inom en vecka.

Alla inskrivna patienter kommer att följas under ett år. Effekt/säkerhetsanalysen av interventionerna kommer att utföras efter 48 veckor.

Efter det första besöket och påbörjad antiretroviral behandling kommer patienterna att ha 3 besök inom ett år. Under varje besök kommer vi att utföra en fysisk undersökning och en medicinsk intervju med fokus på biverkningar och livskvalitet med hjälp av ett frågeformulär.

Livskvalitet kommer att bedömas med hjälp av ett validerat frågeformulär, FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection).

-Uppföljningsschema (båda armarna) Patientuppföljning kommer att utföras i enlighet med standarden för vård för dessa patienter med HIV-virusbelastning och CD4+-lymfocytbestämningar var 4:e månad (±1 månad). Eftersom resultaten av bestämningen av HIV-virusmängden är en del av studiens effektresultat, kommer extraktions-/bearbetningsavgiften att täckas helt av protokollet, liknande hanteringen av TDM- och PG-bestämningarna.

Läkemedel Förutsatt att början av behandlingen och valet av terapeutisk plan väljs av patientens läkare och eftersom syftet med studien är att utvärdera den terapeutiska planen, kommer dessa läkemedel att tillhandahållas av det vanliga kostnadsfria lokala leveranssystemet . Detta projekt kommer inte att medföra några extra kostnader och förväntas ge ekonomiska besparingar för hälsosystemet.