Indywidualna terapia antyretrowirusowa (IAT)

I) Cele ogólne Ustalenie ogólnego wpływu analizy farmakogenomicznej (PG) i monitorowania leków terapeutycznych (TDM) na wybór właściwej dawki efawirenzu lub atazanawiru u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego.

II) Cele szczegółowe i hipoteza robocza Ustalenie przydatności PG i TDM w określaniu skuteczności, bezpieczeństwa i stosunku kosztów do skuteczności terapii przeciwretrowirusowej pierwszego rzutu zawierającej efawirenz lub atazanawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.

II b. Hipoteza robocza Analiza farmakogenomiczna i monitorowanie leków terapeutycznych dostosowanie dawki efawirenzu lub atazanawiru we wstępnym leczeniu przeciwretrowirusowym nieleczonych wcześniej pacjentów zakażonych wirusem HIV nie jest gorsze pod względem skuteczności, poprawia bezpieczeństwo i wykazuje lepszy profil koszt/skuteczność niż podejście standardowe bez dostosowania dawki.

III) Kontekst III a. Wprowadzenie Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa zmodyfikowała naturalny przebieg zakażenia wirusem HIV w sposób niespotykany w historii medycyny.

Obecnie oczekiwana długość życia osób z przewlekłą infekcją retrowirusową i dostęp do leczenia jest zbliżona do populacji ogólnej. Skuteczność i bezpieczeństwo terapii antyretrowirusowej oraz szkody spowodowane przewlekłym stanem zapalnym w obecności wirusa skłoniły w ostatnim czasie do rozważenia wcześniejszego rozpoczęcia terapii antyretrowirusowej.

Chociaż wśród obecnie dostępnych leków mogą występować subtelne różnice w skuteczności i szybkości redukcji miana wirusa, wszystkie zalecane kombinacje antyretrowirusowe w terapii pierwszego rzutu są uważane za równie skuteczne. Niemniej jednak leczenie przeciwretrowirusowe stwarza trudności. Oprócz kosztów, które są pokrywane przez krajowe programy zdrowotne w większości krajów dostarczających leki, powodzenie leczenia wymaga wysokiego poziomu przestrzegania zaleceń, co wiąże się z tolerancją i minimalizacją działań niepożądanych.

Dobór odpowiedniego leku nie powinien ograniczać się tylko do doboru składników terapii, ale powinien obejmować również zalecenia dotyczące dawkowania i podawania każdego leku, które obecnie są traktowane w sposób standardowy i jednolity, nie uwzględniający szczególne cechy każdego pacjenta.

Pojawiające się w środkach terapeutycznych do zwalczania pandemii, większość leków antyretrowirusowych została skomercjalizowana z minimalnymi informacjami wymaganymi do udowodnienia skuteczności i bezpieczeństwa leków. Ponadto wiele informacji jest nadal gromadzonych na etapie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ponadto pierwotne badania rozwojowe zmierzające do zatwierdzenia atazanawiru przeprowadzono bez wzmocnienia rytonawirem u nieleczonych wcześniej pacjentów z zakażeniem wirusem HIV.

Szlaki metaboliczne biorące udział w klirensie przeciwretrowirusowym są dobrze zdefiniowane, a zmiany w genach kodujących enzymy zaangażowane w te szlaki i przezbłonowy transport leków są znane. Nawet biorąc pod uwagę te różnice, dla wielu z tych leków ustalono wyraźną zależność dawka-odpowiedź, określającą referencyjne zakresy terapeutyczne.

Zarówno farmakogenomiczne, jak i terapeutyczne monitorowanie leków może przyczynić się do indywidualizacji terapii w różnych stanach przewlekłych poprzez optymalizację dawkowania i wiąże się z mniejszym ryzykiem toksyczności zależnej od stężenia i potencjalnie większą skutecznością.

III b. Możliwość zastosowania W większości krajów Ameryki Łacińskiej około dwie trzecie kombinacji leków przeciwretrowirusowych pierwszego rzutu obejmuje dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, głównie efawirenz.

Pozostali pacjenci są leczeni schematem opartym na inhibitorach proteazy, który obejmuje głównie atazanawir lub lopinawir wzmocniony rytonawirem.

Skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego jest wysoka, a celem terapeutycznym jest osiągnięcie niewykrywalnego miana wirusa u wszystkich pacjentów. Jednak nieprzewidywalne okoliczności związane z tolerancją i bezpieczeństwem mogą prowadzić do modyfikacji lub przerwania znacznej części początkowych kombinacji leków przeciwretrowirusowych (od 20% do 45%).

Wytyczne oparte na PG i TDM mogą pomóc w identyfikacji pacjentów z wyższym ryzykiem nietolerancji lub toksyczności i umożliwić zarówno początkowe dawkowanie, jak i późniejsze dostosowanie dawkowania, aby skutecznie utrzymać użyteczność leków i zminimalizować działania niepożądane.

III w. Polimorfizmy genetyczne PG to badanie wariacji genetycznych związanych z indywidualnymi reakcjami na leki. Zmienność ekspresji transporterów, enzymów metabolizujących i receptorów jest wieloczynnikowa, ale zależy przede wszystkim od czynników genetycznych.

Wśród tych czynników dziedzicznych występują różne warianty genetyczne, które mogą obejmować rozległe części komórkowego DNA. Jednak najczęstszymi odmianami są polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP).

Geny kodujące transportery, enzymy metabolizujące lub receptory leków mogą wykazywać różne warianty alleliczne, które mogą wpływać na ekspresję odpowiednich produktów białkowych. Badanie tych polimorfizmów może przewidywać zachowanie określonego procesu farmakologicznego, a polimorfizmy mogą być wykorzystywane do charakteryzowania pacjentów. Na przykład pacjentów można scharakteryzować jako wolno lub ultraszybko metabolizujących w odniesieniu do enzymów biotransformacyjnych. Modyfikacja dawki lub odstępu między dawkami w celu uzyskania pożądanego zakresu stężenia leku w osoczu jest głównym celem zindywidualizowanego modelu recepty.

W przypadku zdecydowanej większości leków analiza genotypowa jednego enzymu metabolizującego nie jest wystarczająca do scharakteryzowania pełnej zmienności genetycznej pacjenta. W najbliższej przyszłości badania potencjalnych polimorfizmów w genach transporterów i receptorów pozwolą lepiej zrozumieć właściwości farmakogenomiczne wpływ doboru leków w ukierunkowanym modelu terapeutycznym. Tymczasem w przypadku większości obszarów terapeutycznych obecna wiedza pozwala na podejście farmakogenomiczne skoncentrowane na unikaniu toksyczności leków.

IV) Hipoteza i ogólna metodologia IV a. Wprowadzenie Obecnie dostępne leczenie przeciwretrowirusowe pierwszego rzutu jest zwykle podawane w stałych dawkach bez uwzględnienia właściwości farmakokinetycznych różnych dorosłych pacjentów. Możliwość posiadania użytecznego narzędzia, które może pomóc w identyfikacji tych indywidualnych cech, może pozwolić na adekwatność dawkowania, korzystną zarówno z punktu widzenia bezpieczeństwa, jak i ekonomii.

W tym sensie połączenie PG i TDM może pozwolić na bezpieczną redukcję dawki efawirenzu lub podanie atazanawiru bez dawki przypominającej u wybranych pacjentów.

Istnieje wiele publikacji dotyczących potencjalnie bezpiecznej redukcji dawki efawirenzu i stosowania atazanawiru bez wzmocnienia rytonawirem u niektórych pacjentów, zarówno w seriach przypadków, jak iw kohortach wieloośrodkowych, co stanowi dodatkowe wsparcie dla prospektywnego badania klinicznego.

IV b. Zmienne i testy Jako podstawowe składniki skojarzeń leków przeciwretrowirusowych pierwszego rzutu, indywidualizacja terapeutyczna będzie koncentrować się na efawirenzu i atazanawirze. Decyzja ta opiera się na dwóch aspektach: efawirenz i atazanawir są najczęściej stosowanymi lekami w połączeniu z analogami nukleozydów, aw badaniach kohortowych najwyraźniej stwierdzono, że leki te są zagrożone przez odstawienie wynikające z toksyczności uwarunkowanej genetycznie.

PG dla efawirenzu: Polimorfizmy CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B i ABCB1 (rs1045642). Dla atazanawiru: polimorfizmy UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polimorfizmy receptora steroidowego i ksenobiotycznego NR1 2 (rs2472677) TDM dla efawirenzu (EFV) i atazanawiru (ATV): UPLC z układem diod i wykrywaniem masy/masy.

V) Projekt i metody badawcze Przeprowadzone zostanie randomizowane, prospektywne badanie kliniczne w celu oceny przydatności terenowej dostosowania terapeutycznego w oparciu o PG i TDM.

Populacją docelową będą pacjenci HIV-pozytywni, u których rozpoczęcie leczenia przeciwretrowirusowego jest uzasadnione zgodnie z kryteriami lekarza prowadzącego i aktualnymi lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwretrowirusowego, a efawirenz lub atazanawir będą zawarte w skojarzeniu terapeutycznym.

Kandydaci z pięciu ośrodków w Argentynie zostaną zaproszeni do udziału w tym badaniu poprzez proces świadomej zgody, po którym pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z następujących grup:

• Standard opieki (SOC): bez adekwatności farmakologicznej
• Z adekwatnością farmakologiczną (PA): na podstawie indeksu PG i wyników TDM Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu sekwencji liczb losowych z ograniczonym dostępem przy każdym włączaniu nowego pacjenta, spełniając oba elementy procesu randomizacji (losowe przydział i ukrycie alokacji)

Podejmować właściwe kroki:

Pacjenci włączeni do badania rozpoczną schemat skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w ciągu 2 tygodni od włączenia.

Wszyscy pacjenci będą mieli pobieraną próbkę krwi podczas wizyt randomizacyjnych do analizy PG. W przypadku wszystkich pacjentów włączonych do ramienia PA próbka zostanie przetworzona natychmiast, w celu uzyskania wyników PG i późniejszego wskaźnika w ciągu 10 dni. Gdy tylko wyniki będą dostępne, jeden z członków zespołu projektowego skontaktuje się z lekarzem prowadzącym w celu zaproponowania odpowiedniego dostosowania dawkowania, co należy udokumentować w karcie pacjenta. Analiza PG zostanie przeprowadzona raz dla każdego pacjenta.

Próbki pobrane od pacjentów z grupy SOC będą przechowywane po ekstrakcji DNA.

Badanie genotypowania wirusa przed rozpoczęciem leczenia zostanie przeprowadzone według uznania lekarza.

Pacjenci włączeni do ramienia PA będą mieli TDM zgodnie z następującym schematem: dzień +14 (±3), +28 (±3) i +168 (±3). W przypadku stwierdzenia wartości odbiegającej od normy (poza zakresem terapeutycznym) przystąpimy do korekty recepty zgodnie z poniższymi zaleceniami:

Tabela 2. Dostosowanie dawki leku zgodnie z wynikami TDM Lek przeciwretrowirusowy Wynik Zmiana recepty Efawirenz: Jeśli powyżej zakresu terapeutycznego, zmniejsz dawkę do 200 mg/d Efawirenz: Jeśli poniżej zakresu terapeutycznego, zwiększ dawkę do 800 mg mg/d lub zmień receptę na inny lek Atazanawir: Jeśli powyżej zakresu terapeutycznego należy przerwać podawanie rytonawiru lub rozważyć zmianę leku Atazanawir: Jeśli poniżej zakresu terapeutycznego należy dodać rytonawir lub rozważyć zmianę leku Po zmianie dawkowania w ciągu tygodnia zostanie wykonane nowe oznaczenie TDM.

Wszyscy zapisani pacjenci będą obserwowani przez rok. Analiza skuteczności/bezpieczeństwa interwencji zostanie przeprowadzona po 48 tygodniach.

Po pierwszej wizycie i rozpoczęciu leczenia antyretrowirusowego pacjenci będą mieli 3 wizyty w ciągu roku. Podczas każdej wizyty przeprowadzimy badanie fizykalne i wywiad lekarski, skupiając się na zdarzeniach niepożądanych i jakości życia za pomocą kwestionariusza.

Jakość życia zostanie oceniona za pomocą zwalidowanego kwestionariusza FAHI (funkcjonalna ocena zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności).

- Harmonogram obserwacji (oba ramiona) Kontrole pacjentów będą przeprowadzane zgodnie ze standardami opieki nad tymi pacjentami z miano wirusa HIV i oznaczeniami limfocytów CD4+ co 4 miesiące (±1 miesiąc). Ponieważ wyniki oznaczania miana wirusa HIV są częścią wyniku badania dotyczącego skuteczności, opłata za ekstrakcję/przetwarzanie zostanie w pełni pokryta protokołem, podobnie jak w przypadku oznaczania TDM i PG.

Leki Pod warunkiem, że początek leczenia i wybór planu terapeutycznego są wybierane przez lekarza pacjenta, a ponieważ celem badania jest ocena planu terapeutycznego, leki te będą dostarczane zwykłym bezpłatnym lokalnym systemem dostarczania . Projekt ten nie pociągnie za sobą żadnych dodatkowych kosztów i oczekuje się, że przyniesie oszczędności ekonomiczne systemowi opieki zdrowotnej.