Egyéni antiretrovirális terápia (IAT)

I) Általános célok A farmakogenomikus (PG) elemzés és a terápiás gyógyszer-monitoring (TDM) általános hatásának megállapítása az efavirenz vagy atazanavir megfelelő dózisának kiválasztására olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik nem részesültek előzetesen antiretrovirális kezelésben.

II) Konkrét célkitűzések és munkahipotézis A PG és a TDM hasznosságának megállapítása az efavirenzt vagy atazanavirt tartalmazó első vonalbeli antiretrovirális terápia hatékonyságának, biztonságosságának és költség/hatékonyságának meghatározásában olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik előzőleg nem részesültek antiretrovirális kezelésben.

II b. Munkahipotézis A farmakogenomikai elemzés és a terápiás gyógyszer-monitoring Az efavirenz vagy az atazanavir dózismódosítása a HIV-fertőzött, még nem kezelt betegek kezdeti antiretrovirális kezelésében a hatékonyság szempontjából nem rosszabb, jobb a biztonság, és jobb költség-hatékonysági profilt mutat, mint a standard megközelítés dózismódosítás nélkül.

III) Háttér III a. Bevezetés A kombinált antiretrovirális terápia a kórtörténetben példátlan módon módosította a HIV-fertőzés természetes történetét.

Napjainkban a krónikus retrovírusfertőzésben szenvedők várható élettartama és a kezeléshez való hozzáférés hasonló az általános népességéhez. Az antiretrovirális terápia hatékonysága és biztonságossága, valamint a vírus jelenlétében a krónikus gyulladás okozta károsodások miatt az utóbbi időben megfontolandó az antiretrovirális terápia korábbi megkezdése.

Bár a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek között apró különbségek lehetnek a vírusterhelés csökkentésének hatékonyságában és sebességében, az első vonalbeli terápia során javasolt összes antiretrovirális kombináció egyformán hatékonynak tekinthető. Ennek ellenére az antiretrovirális kezelések nehézségeket okoznak. A költségeken túl, amelyeket a legtöbb gyógyszert biztosító országban a nemzeti egészségügyi programok fedeznek, a kezelés sikeréhez magas szintű adherencia szükséges, ami a tolerálhatósághoz és a káros hatások minimalizálásához kapcsolódik.

A megfelelő gyógyszer kiválasztása nem csak a terápia összetevőinek kiválasztására korlátozódhat, hanem tartalmaznia kell az egyes gyógyszerekre vonatkozó adagolási és alkalmazási ajánlásokat is, olyan szempontokat, amelyeket jelenleg szabványos és egységes módon kezelnek, és nem veszik figyelembe a kezelést. az egyes betegek sajátos jellemzői.

A világjárvány leküzdésére szolgáló terápiákban megjelenő legtöbb antiretrovirális gyógyszer a gyógyszerek hatékonyságának és biztonságosságának bizonyításához szükséges minimális információk birtokában került kereskedelmi forgalomba. Ezt követően még sok információ gyűjtése folyik a forgalomba hozatalt követő szakaszban. Ezenkívül az atazanavir jóváhagyását célzó eredeti fejlődési vizsgálatokat ritonavir-erősítés nélkül végezték HIV-fertőzött, naiv betegeken.

Az antiretrovirális clearance-ben részt vevő metabolikus útvonalak jól meghatározottak, és ismertek az ezekben az útvonalakban és a gyógyszerek membránon keresztüli transzportjában részt vevő enzimeket kódoló gének variációi. Még ezeket a variációkat figyelembe véve is egyértelmű dózis-hatás összefüggést állapítottak meg, amely meghatározza a referencia terápiás tartományokat sok ilyen gyógyszer esetében.

Mind a farmakogenomikai, mind a terápiás gyógyszermonitorozás hozzájárulhat a terápia egyénre szabásához különböző krónikus állapotokban az adagolás optimalizálása révén, és a koncentrációtól függő toxicitás alacsonyabb kockázatával és potenciálisan nagyobb hatékonysággal jár.

III b. Alkalmazhatóság A legtöbb latin-amerikai országban az első vonalbeli antiretrovirális kombinációk körülbelül kétharmada két nukleos(t)id reverz transzkriptáz gátlót és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlót, elsősorban efavirenzet tartalmaz.

A többi beteget proteázgátló alapú kezelési renddel kezelik, amely elsősorban atazanavirt vagy ritonavirrel megerősített lopinavirt tartalmaz.

Az antiretrovirális kezelések hatékonysága magas, és a terápiás cél minden betegnél kimutathatatlan vírusterhelés elérése. A tolerálhatósággal és biztonságossággal kapcsolatos előre nem látható körülmények azonban a kezdeti antiretrovirális kombinációk jelentős részének (20% és legfeljebb 45%) módosításához vagy megszakításához vezethetnek.

A PG-n és TDM-en alapuló útmutatás segíthet azonosítani azokat a betegeket, akiknél nagyobb az intolerancia vagy toxicitás kockázata, és lehetővé teszi mind a kezdeti adagolást, mind a későbbi adagolás módosítását a gyógyszerek hasznosságának sikeres fenntartása és a nemkívánatos hatások minimalizálása érdekében.

III c. Genetikai polimorfizmusok A PG az egyéni gyógyszerválaszokhoz kapcsolódó genetikai variációk tanulmányozása. A transzporterek, metabolizáló enzimek és receptorok expressziójának változékonysága többtényezős, de elsősorban genetikai tényezőktől függ.

Ezen örökletes tényezők között különböző genetikai változatok léteznek, amelyek a sejt DNS kiterjedt részeit érinthetik. A leggyakoribb változatok azonban az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k).

A transzportereket, metabolizáló enzimeket vagy gyógyszerreceptorokat kódoló gének különböző allélváltozatokat mutathatnak, amelyek befolyásolhatják a megfelelő fehérjetermékek expresszióját. Ezeknek a polimorfizmusoknak a vizsgálata előre jelezheti egy specifikus farmakológiai folyamat viselkedését, és a polimorfizmusok felhasználhatók a betegek jellemzésére. Például a betegek a biotranszformációs enzimek tekintetében lassú vagy ultragyors metabolizálókként jellemezhetők. A dózis vagy az adagolási intervallum módosítása a gyógyszer kívánt plazmakoncentráció-tartományának elérése érdekében az egyénre szabott vényköteles modell fő célja.

A gyógyszerek túlnyomó többségénél egyetlen metabolizáló enzim genotípusos analízise nem elegendő a páciens teljes genetikai variabilitásának jellemzésére. A közeljövőben a transzporterek és receptorok génjeiben előforduló lehetséges polimorfizmusok tanulmányozása lehetővé teszi a farmakogenomikai folyamat jobb megértését. a gyógyszerválasztás hatása egy célzott terápiás modellben. Időközben a legtöbb terápiás területen a jelenlegi ismeretek lehetővé teszik a gyógyszerek toxicitásának elkerülésére összpontosító farmakogenomikai megközelítést.

IV) Hipotézis és általános módszertan IV a. Bevezetés A jelenleg elérhető első vonalbeli antiretrovirális kezelést általában rögzített dózisokban alkalmazzák, a különböző felnőtt betegek farmakokinetikai sajátosságainak figyelembevétele nélkül. Egy hasznos eszköz lehetősége, amely segíthet ezen egyedi jellemzők azonosításában, lehetővé teheti a biztonsági és gazdasági szempontból egyaránt előnyös adagolási adekvát.

Ebben az értelemben a PG és a TDM kombinációja lehetővé teheti az efavirenz dózisának biztonságos csökkentését vagy az atazanavir emlékeztető oltás nélküli alkalmazását bizonyos betegeknél.

Számos publikáció jelent meg az efavirenz potenciálisan biztonságos dóziscsökkentésével és az atazanavir ritonavir hatásfokozó nélküli alkalmazásával kapcsolatban egyes betegeknél, mind esetsorozatokban, mind többközpontú kohorszokban, további támogatást nyújtva egy prospektív klinikai vizsgálathoz.

IV b. Változók és tesztek Az első vonalbeli antiretrovirális kombinációk elsődleges összetevőjeként a terápiás individualizálás az efavirenzre és az atazanavirra összpontosul. Ez a döntés két szemponton alapul: az efavirenz és az atazanavir a nukleozid analógokkal együtt leggyakrabban használt gyógyszerek, és a kohorsz vizsgálatokban ezekről a gyógyszerekről derült ki a legegyértelműbben, hogy a genetikai toxicitás miatti megszakítások veszélyeztetik őket.

Efavirenz PG: CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B és ABCB1 (rs1045642) polimorfizmusai. Az atazanavir esetében: az UGT1A1 (rs8175347), az ABCB1 (rs10456542) polimorfizmusai, a szteroid és az NR1 2 xenobiotikus receptor polimorfizmusai (rs2472677).

V) Kutatási terv és módszerek Egy randomizált prospektív klinikai vizsgálatot végeznek a PG és TDM alapján történő terápiás kiigazítás helyszíni hasznosságának értékelésére.

Az objektív populáció a naiv HIV-pozitív betegek, akiknél az antiretrovirális kezelés megkezdése indokolt a kezelőorvos kritériumai és az aktuális antiretrovirális kezelési helyi irányelvek alapján, és az efavirenz vagy az atazanavir szerepel a terápiás kombinációban.

Öt Argentína központ jelöltjeit felkérik, hogy vegyenek részt ebben a vizsgálatban egy tájékozott beleegyezési folyamaton keresztül, amely után a betegeket véletlenszerűen besorolják a következő ágak egyikébe:

• Standard of Care (SOC): farmakológiai megfelelőség nélkül
• Farmakológiai megfelelőséggel (PA): a PG-index és a TDM-eredmények alapján A véletlenszerű besorolást egy véletlenszám-sorozat felhasználásával hajtják végre, korlátozott hozzáféréssel minden egyes új beteg felvételekor, teljesítve a randomizációs folyamat mindkét komponensét (véletlenszerű hozzárendelés és az allokáció elrejtése)

Nyomon követés:

A vizsgálatba bevont betegek a beiratkozást követő 2 héten belül megkezdik az antiretrovirális kombinációs kezelést.

Minden betegnek vérmintát vesznek a randomizációs viziteken PG-elemzés céljából. A PA-karba tartozó összes beteg esetében a mintát azonnal feldolgozzák azzal a céllal, hogy 10 napon belül megkapják a PG eredményeket és az azt követő indexet. Amint az eredmények rendelkezésre állnak, a projektcsapat egyik tagja felveszi a kapcsolatot a kezelőorvossal, hogy javaslatot tegyen a megfelelő adagolás módosítására, amelyet dokumentálni kell a betegtáblázatban. A PG analízist minden betegnél egyszer végezzük el.

Az SOC csoportba tartozó betegektől vett mintákat a DNS-kivonás után tároljuk.

A kezelés megkezdése előtt vírus genotipizálási tesztet végeznek az orvos döntése alapján.

A PA-karba tartozó betegek TDM-je a következő ütemezés szerint lesz: +14 (±3), +28 (±3) és +168 (±3) nap. Ha abnormális érték van (a terápiás tartományon kívül), akkor a következő ajánlások szerint módosítjuk a receptet:

2. táblázat: A gyógyszeradag módosítása a TDM eredmények szerint Antiretrovirális gyógyszer Eredmény Változás a felírásban Efavirenz: Ha a terápiás tartomány felett van, csökkentse az adagot 200 mg/nap-ra Efavirenz: Ha a terápiás tartomány alatt van, növelje az adagot 800 mg/nap-ra, vagy módosítsa a felírást másik gyógyszer Atazanavir: Ha a terápiás tartomány felett van, hagyja abba a ritonavirt, vagy fontolja meg a gyógyszer felírásának megváltoztatását. Atazanavir: Ha a terápiás tartomány alatt van, adjon hozzá ritonavirt, vagy fontolja meg a gyógyszer felírásának megváltoztatását. Az adagolás módosítását követően egy héten belül új TDM-meghatározásra kerül sor.

Minden beiratkozott beteget egy évig követnek. A beavatkozások hatékonysági/biztonsági elemzését 48 hét elteltével végzik el.

A kezdeti vizit és az antiretrovirális kezelés megkezdése után a betegeknek egy éven belül 3 látogatása lesz. Minden látogatás során fizikális vizsgálatot és orvosi interjút végzünk, amely a nemkívánatos eseményekre és az életminőségre fókuszál egy kérdőív segítségével.

Az életminőséget validált kérdőív, a FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection) segítségével értékeljük.

- Nyomon követési ütemterv (mindkét kar) A betegek utánkövetése az ellátás standardjának megfelelően történik ezen betegek esetében, akiknél HIV vírusterhelés és CD4+ limfocita meghatározás 4 havonta (± 1 hónap) történik. Mivel a HIV vírusterhelés meghatározásának eredményei a vizsgálat hatékonysági eredményének részét képezik, a kivonási/feldolgozási díjat teljes egészében a protokoll fedezi, hasonlóan a TDM és PG meghatározások kezeléséhez.

Gyógyszerek Feltéve, hogy a kezelés kezdetét és a terápiás terv kiválasztását a beteg kezelőorvosa választja ki, és mivel a vizsgálat célja a terápiás terv értékelése, ezeket a gyógyszereket a szokásos, ingyenes helyi adagolórendszer biztosítja. . Ez a projekt nem jár többletköltséggel, és várhatóan gazdasági megtakarítást jelent az egészségügyi rendszer számára.