Individuel antiretroviral terapi (IAT)

I) Generelle mål At fastslå den overordnede effekt af farmakogenomisk (PG) analyse og terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) for udvælgelsen af ​​den korrekte dosis af efavirenz eller atazanavir hos patienter med en HIV-infektion, som ikke har modtaget tidligere antiretroviral behandling.

II) Specifikke mål og arbejdshypotese Etablere nytten af ​​PG og TDM til at bestemme effektiviteten, sikkerheden og omkostningseffektiviteten af ​​en førstelinjes antiretroviral behandling indeholdende enten efavirenz eller atazanavir hos patienter med HIV-infektion, som ikke har modtaget tidligere antiretroviral behandling.

II b. Arbejdshypotese Farmakogenomisk analyse og terapeutisk lægemiddelovervågning dosisjustering af efavirenz eller atazanavir i den indledende antiretrovirale behandling af naive patienter med HIV-infektion er ikke ringere med hensyn til effektivitet, har forbedret sikkerhed og viser en bedre omkostnings-/effektivitetsprofil end standardmetoden uden dosisjustering.

III) Baggrund III a. Introduktion Antiretroviral kombinationsterapi har ændret den naturlige historie af HIV-infektion på en hidtil uset måde i medicinsk historie.

I dag ligner den forventede levetid for mennesker med en kronisk retroviral infektion og adgang til behandling den generelle befolknings. Effektiviteten og sikkerheden af ​​antiretroviral terapi og skaden forårsaget af kronisk inflammation i nærvær af virussen har for nylig ført til overvejelser om at påbegynde antiretroviral terapi tidligere.

Selvom der kan være subtile forskelle i effektiviteten og hastigheden af ​​reduktion af viral belastning blandt de aktuelt tilgængelige lægemidler, anses alle anbefalede antiretrovirale kombinationer til førstelinjebehandling for at være lige effektive. Ikke desto mindre giver antiretrovirale behandlinger vanskeligheder. Ud over omkostningerne, som er dækket af nationale sundhedsprogrammer i de fleste lande, der leverer medicin, kræver behandlingssucces høje niveauer af overholdelse, hvilket er forbundet med tolerabilitet og minimering af bivirkninger.

Valget af et passende lægemiddel bør ikke kun begrænses til valget af komponenterne i terapien, men det bør også omfatte doserings- og administrationsanbefalingerne for hvert lægemiddel, aspekter, der i øjeblikket håndteres på en standard og ensartet måde, der ikke tager højde for særlige egenskaber for hver patient.

De fleste antiretrovirale lægemidler, der optræder i terapeutiske midler til at bekæmpe en pandemi, er blevet kommercialiseret med den minimale information, der kræves for at bevise stoffernes effektivitet og sikkerhed. Efterfølgende indsamles der stadig meget information i post-marketing-stadiet. Derudover blev de oprindelige udviklingsstudier hen imod godkendelse af atazanavir udført uden ritonavir-boost hos naive patienter med HIV-infektion.

De metaboliske veje, der deltager i antiretroviral clearance, er veldefinerede, og variationerne i generne, der koder for de enzymer, der er involveret i disse veje, og den transmembrane transport af lægemidler er kendt. Selv i betragtning af disse variationer, er der etableret et klart dosis-respons-forhold, der definerer terapeutiske referenceintervaller, for mange af disse lægemidler.

Både farmakogenomisk og terapeutisk lægemiddelmonitorering kan bidrage til individualisering af behandlingen under forskellige kroniske tilstande gennem doseringsoptimering og er forbundet med en lavere risiko for koncentrationsafhængig toksicitet og potentielt større effektivitet.

III b. Anvendelse I de fleste latinamerikanske lande omfatter ca. to tredjedele af de første-line antiretrovirale kombinationer to nukleos(t)ides revers transkriptasehæmmere og en ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer, primært efavirenz.

De andre patienter behandles med et proteasehæmmer-baseret regime, der primært omfatter atazanavir eller lopinavir boostet med ritonavir.

Effekten af ​​antiretrovirale behandlinger er høj, og det terapeutiske mål er at opnå en upåviselig viral belastning hos alle patienter. Imidlertid kan uforudsigelige omstændigheder relateret til tolerabilitet og sikkerhed føre til ændring eller afbrydelse af en betydelig del af de initiale antiretrovirale kombinationer (mellem 20 % og op til 45 %).

Vejledning baseret på PG og TDM kan hjælpe med at identificere patienter med en højere risiko for intolerance eller toksicitet og tillade både initial dosering og efterfølgende doseringsjusteringer for succesfuldt at opretholde lægemidlernes anvendelighed og minimere uønskede virkninger.

III c. Genetiske polymorfier PG er studiet af genetiske variationer relateret til individuelle lægemiddelresponser. Variabiliteten i ekspressionen af ​​transportører, metaboliserende enzymer og receptorer er multifaktoriel, men afhænger primært af genetiske faktorer.

Der er forskellige genetiske varianter blandt disse arvelige faktorer, som kan involvere omfattende dele af det cellulære DNA. Imidlertid er de hyppigste variationer enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er).

Gener, der koder for transportører, metaboliserende enzymer eller lægemiddelreceptorer, kan vise forskellige allelvarianter, der kan påvirke ekspressionen af ​​de tilsvarende proteinprodukter. Studiet af disse polymorfier kan forudsige adfærden af ​​en specifik farmakologisk proces, og polymorfismer kan bruges til at karakterisere patienter. For eksempel kunne patienter karakteriseres som langsomme eller ultrahurtige metabolisatorer med hensyn til biotransformationsenzymer. Ændring af dosis eller doseringsintervallet for at opnå et ønskeligt plasmakoncentrationsområde for et lægemiddel er hovedmålet med en individualiseret receptmodel.

For langt de fleste lægemidler er genotypisk analyse af ét metaboliserende enzym ikke tilstrækkelig til at karakterisere en patients fuldstændige genetiske variabilitet.I den nærmeste fremtid vil undersøgelser af potentielle polymorfier i generne af transportører og receptorer give en bedre forståelse af den farmakogenomiske virkningen af ​​lægemiddelvalg i en målrettet terapeutisk model. For de fleste terapeutiske områder i mellemtiden giver den nuværende viden mulighed for en farmakogenomisk tilgang fokuseret på at undgå toksicitet af lægemidler.

IV) Hypotese og generel metode IV a. Introduktion Aktuelt tilgængelig førstelinjes antiretroviral behandling administreres sædvanligvis i faste doser uden hensyntagen til de farmakokinetiske egenskaber hos forskellige voksne patienter. Muligheden for et nyttigt værktøj, der kan hjælpe med at identificere disse individuelle egenskaber, kan tillade en doseringsmæssigt passende, som er fordelagtig fra både et sikkerhedsmæssigt og et økonomisk perspektiv.

I denne forstand kan en kombination af PG og TDM muliggøre en sikker reduktion af efavirenz-dosis eller administration af atazanavir uden booster hos udvalgte patienter.

Der er en række publikationer vedrørende den potentielt sikre dosisreduktion af efavirenz og brugen af ​​atazanavir uden at ritonavir boostes hos nogle patienter både i case-serier og i multicenter-kohorter, hvilket giver yderligere støtte til et prospektivt klinisk forsøg.

IV b. Variabler og tests Som primære komponenter i første-line antiretrovirale kombinationer vil terapeutisk individualisering være fokuseret på efavirenz og atazanavir. Denne beslutning er baseret på to aspekter: efavirenz og atazanavir udgør de hyppigst anvendte lægemidler i forbindelse med nukleosidanaloger, og i kohortestudier er disse lægemidler tydeligst blevet identificeret som kompromitterede af seponeringer som følge af genetisk relaterede toksiciteter.

PG for Efavirenz: Polymorfier af CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4, (rs4646437), CYP3A4*1B og ABCB1 (rs104562). For atazanavir: Polymorfier af UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polymorfismer af steroid- og xenobiotiske receptoren NR1 2 (rs2472677) TDM for Efavirenz (EFV) og Atazanavir. UP-arrangement med LC (ATV) og Atazanavir-detektionsmasse (ATV):

V) Forskningsdesign og -metoder Et randomiseret prospektivt klinisk studie vil blive udført for at evaluere feltanvendelsen af ​​den terapeutiske justering baseret på PG og TDM.

Den objektive population vil være naive HIV-positive patienter, hvor det er berettiget at starte antiretroviral behandling i henhold til den behandlende læges kriterier og gældende lokale retningslinjer for antiretroviral behandling, og efavirenz eller atazanavir vil blive inkluderet i den terapeutiske kombination.

Kandidater fra fem centre i Argentina vil blive inviteret til at deltage i denne undersøgelse gennem en informeret samtykkeproces, hvorefter patienter vil blive randomiseret i en af ​​følgende arme:

• Standard of Care (SOC): uden farmakologisk tilstrækkelighed
• Med Pharmacological Adequation (PA): baseret på PG-indekset og TDM-resultaterne Randomisering vil blive udført ved hjælp af en tilfældig talsekvens med begrænset adgang med hver ny patientinkorporering, der opfylder begge komponenter i randomiseringsprocessen (tilfældig tildeling og tildelingsskjul)

Opfølgning:

Patienter inkluderet i undersøgelsen vil påbegynde deres antiretrovirale kombinationsskema inden for 2 uger efter indskrivning.

Alle patienter vil få udtaget en blodprøve ved randomiseringsbesøg til PG-analyse. For alle patienter inkluderet i PA-armen vil prøven blive behandlet med det samme med det formål at opnå PG-resultaterne og det efterfølgende indeks inden for 10 dage. Så snart resultaterne foreligger, vil et medlem af projektgruppen kontakte den behandlende læge for at foreslå den tilsvarende dosisjustering, som skal dokumenteres i patientens skema. PG-analyse vil blive udført én gang for hver patient.

Prøverne opnået fra patienterne i SOC-gruppen vil blive opbevaret efter DNA-ekstraktion.

En viral genotypetest før behandlingsstart vil blive udført efter lægens skøn.

Patienterne inkluderet i PA-armen vil have en TDM i henhold til dette skema: dag +14 (±3), +28 (±3) og +168 (±3). Hvis der er en unormal værdi (uden for det terapeutiske område), vil vi fortsætte med at justere ordinationen i henhold til følgende anbefalinger:

Tabel 2. Lægemiddeldosisjustering i henhold til TDM-resultaterne Antiretroviralt lægemiddel Resultat Ændring i recept Efavirenz: Hvis over terapeutisk område, reduceres dosis til 200 mg/d Efavirenz: Hvis under terapeutisk område, øg dosis til 800 mg mg/d eller skift recept til andet lægemiddel Atazanavir: Hvis over terapeutisk rækkevidde stop ritonavir eller overvej at ændre lægemiddelordination Atazanavir: Hvis under terapeutisk rækkevidde tilføj ritonavir eller overvej at ændre lægemiddelordination Efter ændringen i doseringen vil en ny TDM-bestemmelse blive udført inden for en uge.

Alle tilmeldte patienter vil blive fulgt i et år. Effekt/sikkerhedsanalysen af ​​interventionerne vil blive udført efter 48 uger.

Efter det første besøg og påbegyndelse af antiretroviral behandling vil patienterne have 3 besøg inden for et år. Under hvert besøg vil vi udføre en fysisk undersøgelse og en lægesamtale med fokus på uønskede hændelser og livskvalitet ved hjælp af et spørgeskema.

Livskvalitet vil blive vurderet ved hjælp af et valideret spørgeskema, FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection).

-Opfølgningsplan (begge arme) Patientopfølgning vil blive udført i overensstemmelse med standarden for pleje for disse patienter med HIV viral load og CD4+ lymfocytbestemmelser hver 4. måned (±1 måned). Fordi resultaterne af HIV-viral load-bestemmelsen er en del af undersøgelsens effektivitetsresultat, vil ekstraktions-/behandlingsgebyret være fuldt dækket af protokollen, svarende til håndteringen af ​​TDM- og PG-bestemmelserne.

Medicin Forudsat at begyndelsen af ​​behandlingen og valget af den terapeutiske plan vælges af patientens læge, og fordi formålet med undersøgelsen er at evaluere den terapeutiske plan, vil disse lægemidler blive leveret af det sædvanlige gratis lokale leveringssystem . Dette projekt vil ikke medføre yderligere omkostninger og forventes at give økonomiske besparelser til sundhedssystemet.